JCI：重磅！科学家解读关键蛋白促进癌症进展的分子机理

来源：作者：人气：-发表时间：2017-12-13 09:18:00【大中小】

近日，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究院的研究人员通过研究发现了SHARPIN蛋白的新角色，除了作为“线性泛素链装配复合物”（LUBAC）中三个蛋白中的其中一个之外，SHARPIN还能够调节名为PRMT5的表观遗传总开关，PRMT5能够控制和黑色素瘤相关的多个蛋白，LUBAC能够调节NFκB和其它炎性分子的表达。

SHARPIN蛋白
图片摘自：Ronai Lab, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP)

相关研究刊登于国际杂志Journal of Clinical Investigation上，研究者Ze'ev Ronai表示，很多研究都阐明了PRMT5对于癌症发生的重要性，但本文研究中我们强调了这种关键酶类另外一个层面的调节作用；我们揭示了PRMT5调节的复杂性，同时也为靶向作用PRMT5提供了一个新的方向。

SHARPIN是LUBAC复合体中最出名的角色，其在炎性信号上扮演者直接的角色，同时SHARPIN还拥有第二个人生，那就是调节PRMT5，PRMT5能够对单个基因和组蛋白进行甲基化作用，从而控制一系列基因的表达，此外，PRMT5还和诸如前列腺癌、乳腺癌、肺癌和其它多种类型的癌症发生直接相关。

利用人类黑色素瘤细胞系进行研究后，研究人员发现，蛋白SHARPIN（并非LUBAC蛋白HOIP和HOIL-1L）能够增加PRMT5的活性，从而增强SOX10， PAX3和MITF这三个转录因子的表达，最终将会促进黑色素瘤生长。研究人员认为，蛋白SHARPIN能够很好地对PRMT5进行调节，从而影响酶类对特殊蛋白质（而不是组蛋白）的甲基化修饰。

研究者Ronai说道，实际上SHARPIN能以一种我们都无法预料的方法来指挥PRMT5发挥作用，其能发挥“领航员”的角色，来告诉PRMT5该去哪里，以及应该对哪些蛋白进行甲基化修饰。

SHARPIN尤其在一些失去CDKN2A和MTAP蛋白的肿瘤中非常重要，在大约15%的癌症类型中上述两种蛋白都会缺失；当MTAP蛋白被剔除后，PRMT5的活性就会降低。然而在这些案例中，SHARPIN似乎能够起到平衡点的作用，增强PRMT5的活性；流行病学数据也表明，携带缺失MTAP蛋白的癌症患者机体中SHARPIN的水平会升高，而这些患者的预后或许较差。

研究者Hyungsoo Kim博士表示，在这些肿瘤中抑制SHARPIN或许会促进癌细胞更容易死亡。目前很多制药公司都在不断研究来开发抗PRMT5的药物，但这些研究发现也强调了相关细胞通路的复杂性，很有可能PRMT5的抑制剂和SHARPIN会在长期的拉锯战中被终止，而SHARPIN的抑制剂或许也能够增强疗法的总体效力。

最后研究者表示，我们还需要考虑一种可能性的联合疗法，PRMT5抑制剂自身或许并不足够有效，因此我们也希望能够利用联合疗法来达到更加完全的抑制作用。

文章来源

Tamiya H, Kim H, Klymenko O, et al. SHARPIN-mediated regulation of protein arginine methyltransferase 5 controls melanoma growth. J Clin Invest. 2017 Dec 11. pii: 95410. doi: 10.1172/JCI95410