揭秘溶酶体关键酶 PLA2G15：靶向治疗溶酶体疾病的新希望

来源：作者：人气：-发表时间：2025-05-08 13:12:00【大中小】

摘要：研究人员发现 PLA2G15是BMP水解酶，靶向它可改善尼曼-匹克病（NPC1）病理

在细胞的微观世界里，溶酶体就像勤劳的 “清洁工”，负责分解代谢脂质等生物分子，维持细胞和机体的稳定。其中，双（单酰甘油）磷酸（BMP）作为溶酶体内小泡的主要脂质成分，在脂质代谢中扮演着重要角色。然而，目前关于 BMP 的代谢机制却迷雾重重。一方面，虽然已经发现了溶酶体BMP 合成酶，但 BMP 在溶酶体内如何降解、哪些酶参与其降解过程，这些关键问题一直没有答案。另一方面，BMP 代谢失衡与多种人类疾病密切相关，如神经退行性疾病、病毒感染、癌症等，却缺乏有效的针对性治疗手段。因此，深入探究 BMP 的代谢机制，寻找潜在的治疗靶点，成为科研人员亟待攻克的难题。为了解开这些谜团，来自美国斯坦福大学（Stanford University）等机构的研究人员展开了一系列研究。他们的研究成果发表在《Nature》杂志上，为溶酶体相关疾病的治疗带来了新的曙光。

研究人员主要采用了基因编辑、脂质组学分析、酶活性检测等技术方法。在基因编辑方面，利用 CRISPR - Cas9 技术构建了 PLA2G15 基因敲除的细胞系和小鼠模型；脂质组学分析则借助靶向和非靶向脂质组学技术，对细胞和组织中的脂质进行定性和定量分析；酶活性检测通过体外酶促反应和细胞内酶活性测定，研究 PLA2G15 对 BMP 的水解活性。此外，还使用了质谱分析技术来鉴定和定量脂质及代谢产物。研究样本主要来源于小鼠组织、人胚肾 293T 细胞（HEK293T cells）、HeLa 细胞等。

图1 PLA2G15是一种靶向干预该酶可改善溶酶体贮积症的BMP水解酶

下面来看具体的研究结果：

PLA2G15 水解 BMP 脂质：研究人员首先通过体外实验，用商业 BMP 与脑、肝裂解物孵育，发现 BMP 在酸性和碱性条件下都能被水解，且溶酶体裂解物在酸性 pH 条件下可高效水解 BMP。进一步研究证实，溶酶体磷脂酶 PLA2G15 能够降解 BMP 脂质，其水解活性可被抑制剂抑制，且 PLA2G15 对不同来源的 BMP 脂质都有显著水解作用12。

sn2，sn2′ 酰化保护 S，S BMP 免受 PLA2G15 水解：研究发现，BMP 的不同异构体对 PLA2G15 的水解敏感性不同。具有 sn2，sn2′ 酰化位置和 S，S 立体构型的 BMP 对 PLA2G15 的水解具有抗性，而其他异构体则较易被水解。通过动力学研究和分子对接实验，揭示了 PLA2G15 对不同 BMP 异构体的催化效率差异及结合模式34。

PLA2G15 缺失导致 BMP 积累：通过靶向脂质组学分析，研究人员发现 PLA2G15 缺陷的细胞和组织中，几乎所有 BMP 种类都显著增加，补充野生型 PLA2G15 可逆转这一现象，表明 PLA2G15 在 BMP 水解和稳态维持中起关键作用56。

PLA2G15 调节溶酶体脂质代谢：研究表明，PLA2G15 活性影响 BMP 在细胞内的代谢命运，2，2′ BMP 在细胞内可能需要转化为 3，3′ BMP 才能被有效降解。此外，抑制 PLA2G15 可上调骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中的葡萄糖脑苷脂酶（GCase）活性，减少 NPC1 缺陷患者成纤维细胞中的胆固醇积累78。

靶向 Pla2g15 逆转 NPC1 缺陷：研究人员构建了 PLA2G15 缺陷小鼠并与 NPC1 缺陷小鼠杂交，发现 PLA2G15 缺失可显著改善 NPC1 缺陷小鼠的疾病症状，包括降低神经丝轻链（NfL）、天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）等疾病标志物水平，减轻神经病理变化，延长小鼠寿命910。

图2 PLA2G15能够水解BMP脂质

综合上述研究结果，研究人员得出结论：PLA2G15 是一种关键的溶酶体 BMP 水解酶，其对 BMP 的水解作用受到 BMP 的酰化位置和立体构型影响。PLA2G15 在维持 BMP 稳态和调节溶酶体脂质代谢中起重要作用，靶向抑制 PLA2G15 可增加 BMP 浓度，改善 NPC1 等溶酶体相关疾病的病理症状，为这些疾病的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。该研究解决了长期以来关于 BMP 在溶酶体中代谢机制的争议，明确了 PLA2G15 作为 BMP 水解酶的关键作用，为深入理解溶酶体脂质代谢调控机制提供了重要依据。同时，其发现靶向 PLA2G15 对溶酶体疾病的治疗潜力，为开发新型治疗方法奠定了理论基础，有望为广大溶酶体疾病患者带来新的希望。

参考资料

[1] Intracellular protein editing enables incorporation of noncanonical residues in endogenous proteins