赖氨酸琥珀酰化 - 新型蛋白质修饰

来源：作者：人气：-发表时间：2016-06-17 11:26:00【大中小】

赖氨酸作为一种最容易被修饰的氨基酸基团，常常在功能调节方面发挥重要作用。早在2010年发表的《Nature Chemical Biology》，芝加哥大学团队首次发现了赖氨酸琥珀酰化（lysine succinylation）这种新型蛋白质翻译后修饰。随后，研究人员用western blotting、体内同位素标记等方法证明鉴定出的琥珀酰-赖氨酸肽段是来自于体内蛋白。这种修饰对不同生理环境能够做出应答，在进化上是保守的。

相比于甲基化和乙酰化，赖氨酸琥珀酰化修饰能够引发更多蛋白质特性的改变。这是由于发生琥珀酰化的赖氨酸基团被赋予2个负电荷，价态从+1变成-1，高于乙酰化（+1到0）和单甲基化（无变化）造成的电荷改变；而且琥珀酰化带来了一个结构更大的基团，对于蛋白质结构和功能能改变更大。同时Succinyl-CoA是酶调控的琥珀酰化反应的辅助因子。Succinyl-CoA作为一种重要的代谢反应中间产物，出现在TCA循环、卟啉合成、一些支链氨基酸的分解等反应过程中，其稳定状态对维持正常的细胞生理活动至关重要。发生在Succinyl-CoA代谢中的基因突变很有可能导致疾病的发生。
参考文献：Identification of lysine succinylation as a new post-translational modification. Nat Chem Biol. 7(1): 58-63.

伴随着发现琥珀酰化新型修饰的"重磅头条"新闻，迅速引起圈内人事的广泛关注，在当时研究人员就做出了预测，这种修饰具有重要的细胞功能，未来的发展不容小觑。如今当琥珀酰化的神秘面纱被逐层揭开，其重要意义也展现在了大众的面前。下面我们总结出3篇做简要介绍，这些文章仅以方向新颖、值得一读、很有借鉴意义等为选择标准。希望分享给大家，能让大家略有收获。

1. SIRT5-mediated lysine desuccinylation impacts diverse metabolic pathways. SIRT5调控琥珀酰化底物蛋白机制研究获新突破。
【Molecular Cell】 IF=14.018. PMID: 23806337

摘要：蛋白翻译后修饰对蛋白质的结构和功能起着关键作用，是细胞精细调节生理活动的关键之一。因而，蛋白翻译后修饰通路研究是目前新药研发的重要热点之一。本研究首次系统性揭示了受赖氨酸去乙酰化酶(HDACs)Sirt5调控的琥珀酰化底物蛋白，发现了琥珀酰化修饰对能量代谢中的关键酶的调控作用，进一步明确了Sirt5的去琥珀酰化作用的生物学意义，并为Sirt5的生物学和新药研究提供了重要资源。

1）本研究首次在哺乳动物细胞中对去乙酰化调控酶Sirt5调控的琥珀酰底物进行了系统的蛋白质组学研究，在779个蛋白上鉴定出2500多个琥珀酰位点。

2）通过综合运用生物质谱、生物化学和生物信息学方法，证明琥珀酰化广泛存在于线粒体能量代谢调控酶中，参与调控包括三羧酸循环，氨基酸代谢以及脂肪酸代谢在内的多个代谢信号通路。

3）同时也发现琥珀酰化存在于细胞浆和细胞核蛋白中，并揭示了琥珀酰化能抑制丙酮酸脱氢酶和琥珀酸脱氢酶复合物活性。

4）研究揭示了蛋白琥珀酰修饰具有广泛调节细胞代谢的作用，同时也提示此修饰可能影响其它重要细胞生物学功能。

2. SIRT5 regulates the mitochondrial lysine succinylome and metabolic networks. SIRT5广泛调控代谢相关蛋白。
【Cell Metabilism】 IF=17.565, PMID: 24315375

摘要：Sirtuin是一种从细菌到人类高度保守的去乙酰化酶类，人类Sirtuin家族中公认的成员有7个：SIRT1~SIRT7。哺乳动物Sirtuin可与p53、FOXO/PGC-1α、NF-κB、Ku70等蛋白相互作用调控着细胞应激反应、代谢、衰老和凋亡等过程。Sirtuin在临床医学与基础研究中具有重要意义。研究人员通过高通量定量蛋白质组学方法，对缺失SIRT5基因小鼠和对照动物之间进行比较。

1）发现SIRT5选择性地除去了140多个不同蛋白质上特异位点的琥珀酰修饰，与包括脂肪酸氧化、氧化磷酸化和酮体生成在内的一些基本代谢信号通路相关联。

2）在线粒体内，许多的蛋白质和信号通路都存在广泛的琥珀酰基化，SIRT5似乎是线粒体中唯一负责调控这一结构修饰的酶。赖氨酸琥珀酰基化可以对酶活性造成巨大的影响。

3）当蛋白质超琥珀酰基化时，我们看到一些代谢信号通路遭到破坏，包括肝脏中脂肪酸累积以及酮体生成减少。

3. Succinylome analysisreveals the involvement of lysine succinylation in metabolism in pathogenic mycobacteriumtuberculosis.通过蛋白质组学技术发现首张结核杆菌琥珀酰化图谱。
【Mol Cell Proteomics】 IF=6.564. PMID: 25605462

摘要：结核杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）作为肺结核的病原菌，是目前最普遍的人类病原细菌之一。新陈代谢网络既是结核杆菌致病性的核心调节因子，又是其典型的特点。越来越多的证据表明，在人体细胞和细菌之中，赖氨酸琥珀酰化修饰都能够显著调节碳代谢中的酶，但是，这种新型修饰在结核杆菌中的作用仍然未知。在这项研究中，研究人员应用高精度质谱技术，结合高效的琥珀酰化多肽富集手段，对致命Mtb菌株H37Rv进行了蛋白质琥珀酰化修饰谱分析。