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Nature子刊:做免疫细胞好难,太拼“老”得快!科学家找到新方法,有望助其“重获新生”

来源:生物探索作者:人气:-发表时间:2021-08-11 09:25:00【
在对抗各类疾病的过程中,人体内的T细胞可谓贡献巨大。通常情况下, 急性感染和疫苗接种后,初始T细胞被抗原、共刺激和炎症激活,以指数方式增殖向效应 T 细胞和记忆 T 细胞分化。其中,记忆性CD8 T细胞(TMEM)可以长期存活,在没有抗原的情况下可以通过稳态细胞因子、IL-7和IL-15进行自我更新,并在再次感染时,产生强大的次级效应T细胞(TEFF)应答。
然而,在癌症和慢性病毒感染中,长期暴露抗原使得CD8 T 细胞受到持续刺激,精疲力竭的 T 细胞逐渐失去效应功能,记忆T细胞特征也开始缺失,这不仅导致了抑制性受体(IRs)的高表达,还改变了T细胞的表观遗传与代谢方式,此过程被称为“T细胞耗竭”。这一现象会让患有癌症和慢性疾病的病人产生免疫功能障碍,一旦出现病症复发,便无力应对。 
如今,科学界对“T细胞耗竭”过程与运作机制有了更加清晰的认知,但仍有很多悬而未决的问题,比如,这些被“耗尽”的T细胞(TEX)的转录与表观遗传程序是否会随着慢性病的解决而发生改变?同时,应该如何逆转这一耗竭过程?
近日,宾夕法尼亚大学研究团队在 Nature Immunology 发布关于T细胞耗竭的最新研究,题目为“ Epigenetic scarring of exhausted T cells hinders memory differentiation upon eliminating chronic antigenic stimulation ”。
研究指出,TEX是成熟CD8 T细胞的一种独特状态或分化分支,在去除慢性抗原暴露后,仅有一小部分TEX能够存活并重新恢复微小的TMEM表型和转录特征,这意味着,这些“恢复性”TEX(REC-TEX)在很大程度上仍然保留了TEX的表观遗传特性,在再次激发感染时,REC-TEX依然高度受损,无法为人体提供应有的免疫保护。
https://doi.org/10.1038/s41590-021-00975-5
https://doi.org/10.1038/s41590-021-00975-5
这项研究使用了典型的“T细胞耗竭”小鼠模型——慢性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒感染(LCMV)模型进行了研究。首先,研究人员在小鼠模型中使用过继转移方法来剖析TEX的机制和分化,他们在感染了4周的LCMV小鼠脾脏中分离出了CD8-TEX细胞,并转移到无感染受体的小鼠体内,同时,将相同数量的抗原特异性TMEM细胞转移到匹配的受体小鼠中。
试验结果显示,转移到无感染小鼠体内的TEX表现出混合的TEX和TMEM特征,这表明一些TEX在缺乏抗原的情况下,会从“疲劳”中部分恢复,这些恢复了的TEX将被称为“恢复性”TEX(REC-TEX),然而,更值得注意的是,大多数REC-TEX在无感染小鼠体内并不能维持很好的免疫功能。
接着,研究人员试图研究REC-TEX是否也恢复了TMEM的一个关键功能特性,即在再次遇到同源抗原时启动有效回忆反应的能力。结果显示,与TEX相比,REC-TEX的细胞扩增稍强一些,但是,与TMEM相比,这些REC-TEX的扩增能力要低5倍以上,这表明REC-TEX中发生的任何恢复都无法完全恢复记忆T细胞功能。同时,尽管在REC-TEX衍生的次级TEFF上PD-1快速上调,但在再感染期间,阻断PD-1通路仅提供适度的益处,绝对细胞数量并没有增加。这表明,REC-TEX产生的次级TEFF在表型和功能上均受到损害,缺乏免疫力。
REC-TEX在转录上与TEX不同,但介于TEX和TMEM之间
REC-TEX在转录上与TEX不同,但介于TEX和TMEM之间
随后,研究人员通过进行转座酶可及染色质高通量测序研究了REC-TEX的表观遗传状态。经过对开放染色质区域(open chromatin region,OCR)的比较,结果显示,REC-TEX和TEX之间的差异OCR数量比REC-TEX和TMEM之间的差异OCR数量低约1个数量级(分别为182和1586个OCR)。此外,当REC-TEX与TMEM相比时,在666个OCR中,526个OCR(79%)在TEX中比TMEM更容易获得,这表明REC-TEX与TMEM OCR图谱之间的大部分差异是来自TEX的残余开放染色质特征或衰竭的“疤痕”。
REC-TEX与TMEM的OCR对比
REC-TEX与TMEM的OCR对比
而且,这些“疤痕”也将影响REC-TEX的转录回路,尽管研究表明,REC-TEX的转录和蛋白质表达模式向TMEM样模式转变,但由OCR检测的反馈来看,REC-TEX的潜在细胞特性以及未来潜在功能将仍然保持TEX模式。同时,REC-TEX的效应器基因可及性模式相对不灵活,也可能会限制效应器程序在再次感染时的重新参与。因此,在综合了转录和表观遗传学的分析后,研究人员指出,消除抗原刺激后,TEX功能的不完全恢复,主要是由于缺乏表观遗传可塑性和未能重新获得允许核心转录TMEM和TEFF回路的表观遗传图谱。
总的来说,该项研究强调了更全面理解TEX表观遗传可塑性的必要性,也指出了在慢性病治愈后提高免疫力的机会。将免疫疗法与表观遗传疗法相结合,以提高持续免疫记忆的质量和持久性,将是未来一个有趣的研究方向。此外,这些发现将为如何评估和提升慢性感染和癌症治愈后CD8 T细胞持久免疫的形成提供了见解。
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此文关键字:TEX REC-TEX 免疫细胞