如何选择酰胺化试剂

来源：作者：人气：-发表时间：2023-09-13 08:56:00【大中小】

酸胺缩合反应是常用、温和的制备酰胺键的方法，过程中需要酰胺化试剂来活化羧酸。这类反应也广泛地被应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。

随着多肽相关应用领域的快速发展和工业制备规模的增加，高效酰胺化试剂用于多肽缩合也成为多肽开发过程中的研究重点。目前多肽合成主要采用活化的羧基来连接肽进行反应。多肽缩合反应的选择在多肽合成中极为重要，正确选择缩合剂可达到实验事半功倍的效果。西宝生物可提供多肽缩合剂，咨询热线：400-021-8158。

肽合成示意

1. 一般反应机理：

2. 商业化应用较为广的多肽缩合试剂分为：

① 碳二亚胺型缩合剂法

碳二亚胺（-N=C=N-）型缩合剂中以DCC, DIC, EDC, BDDC应用广泛, 价格相较便宜，适用于多肽的大规模制备。树脂固载的EDC(P-EDC) 将缩合剂固载在高聚物上使反应的后处理更为简单。

*DCC进行反应，由于反应中生成的DCU，在DMF中溶解度很小，产生白色沉淀，故一般不用在固相合成中，但其价格便宜，在液相合成中，可以通过过滤除去，应用仍然相当广泛。DCC-HOBt复合缩合剂为目前应用较多的缩合。

* EDC.HCl是水溶解性的，在多肽与蛋白的连接中使用比较多，效果也很好。一般不单独使用，在活化过程中添加HOBt，HOAt等试剂，控制其副反应。一般需要和酸先活化 1 小时，再将胺加入反应会好一点。有时酸的位阻较大或者连有吸电子基团反应或停留在活性酯时候，2-3eqDIEA，加催化量的DMAP，以CH2Cl2为溶剂也可用 DMF。
目前在药物化学中用的较多的是EDCI。

② 鎓盐类的缩合剂法

鎓盐类的缩合剂活性较高，常用的脲鎓盐如 HATU（缩合效果较好，但价格较贵），HBTU，和鏻鎓盐如 PyBOP（活性高，一般在其他方法不反应的条件下考虑），BOP。

·脲鎓盐

反应速度快、产物外消旋小、收率高等优点， HOBt和HOAt为基础的缩合剂能有效促进空间位阻酰胺键的形成。市场中成熟应用的有TBTU、HATU、PyCIU、TFFH、BTFFH、CIP和CTDP等。

常见的脲鎓盐试剂

·磷鎓盐

可促进有空间位阻的多肽酰胺键的形成，普遍用于含N-甲基氨基酸或C ,C -二烷基化氨基酸的多肽和生物活性肽的合成。

常见的磷鎓盐试剂

HOBt-based Phosphonium Salt Mediated Coupling

③ CDI活性酯缩合剂法

CDI被用作甲酰基转移试剂和羧酸的活化，缩合分步进行的，首先CDI与羧酸反应得到高活性的酰基咪唑，然后胺极易与活性酯反应得到相应的酰化产物，用量一定要严格控制在当量为1（过量 CDI 和胺反应产生脲的副产物）。

CDI缩合过程

3 碱的选取（制造游离酸的环境）：

·TEA和 DIEA是酸胺缩合常用的碱，对于手性反应来说，TEA根据文献报道可能会造成消旋，DIEA造成消旋可能性要低很多。

·对于苯酚类的酸胺缩合，用无机碱（如K2CO3）则可避免酯的生成。

4 多肽缩合反应一般经验原则：

·优先依次选用TBTU和HOBT, EDCI，反应效果不理想可以再试HATU，PyBOP(PyAOP)，PyBroP。

·若以上缩合剂均无法得到需要的结果，可用CDI来试验。让酸溶解在CH2Cl2里，分批加入CDI，点板反应完毕后，转移到滴液漏斗中，滴加到胺的CH2Cl2溶液里，一般效果会很好，操作也很简单。

·若上面都不行，可把酸做成酰氯，在三乙胺的条件下和胺反应生成酰胺。

·最后会考虑羧酸盐，用羧酸盐与胺做缩合反应。

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Seebio提供商业化的酸胺缩合试剂，产品规格和需求请联系400-021-8158。

Seebio Code	产品名称	CAS	特点	产品归类
AAU16001A	N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）	538-75-0	第一代碳二亚胺型缩合剂	碳二亚胺型
AAU16002A	N,N'-二异丙基碳二亚胺（DIC）	693-13-0	DCC加强版
AAU16005A	3,4-二氢-3-羟基-4-OXO-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)	28230-32-2	强效减少消旋
AAU16006A	6-氯-1-羟基苯并三氮唑(Cl-HOBt)	26198-19-6
AAU16007A	N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)	39968-33-7	适合大空间位阻多肽合成
AAU16008A	N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)	6066-82-6
AAU16009A	卡特缩合剂(BOP)	56602-33-6	产率高
AAU16010A	1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)	128625-52-5	副产物毒性低
AAU16011A	六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷磷(PyAOP)	156311-83-0	适用于有空间位阻合成	磷正离子型
AAU16012A	三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)	132705-51-2	高生物活性
AAU16013A	2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)	125700-67-6	HOBt加强版，缩合效率提高
AAU16014A	O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)	148893-10-1	将酸，碱以及HATU 加到溶剂中，搅拌均匀,再将胺加入，避免副产物；减少消旋
AAU16015A	2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐（TATU）	873798-09-5	高产率	脲正离子型
AAU16016A	6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TCTU)	330641-16-2	高产率
AAU16017A	苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)	94790-37-1	缩合效率提升
AAU16018A	6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)	330645-87-9	高产率
AAU16019A	N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪 -3-基)脲鎓四氟硼酸盐(TDBTU)	125700-69-8	应用广泛
AAU16020A	四甲基氟代脲六氟磷酸酯（TFFH）	164298-23-1	高产率
AAU16021A	2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU)	105832-38-0	应用广泛
AAU16022A	N,N'-羰基二咪唑(CDI)	530-62-1	活性酯缩合剂
AAU16023A	双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)	68641-49-6	适合有空间位阻合成
AAU16024A	叠氮磷酸二苯酯(DPPA)	26386-88-9		其他常用品
AAU16025A	4-二甲氨基吡啶(DMAP)	1122-58-3
AAU16026A	4,5-二氰基咪唑(EEDQ)	1122-28-7
AAU16027A	2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉	16357-59-8	经典缩合剂

Seebio其他常用酰胺化试剂，其他规格需求请联系400-021-8158。

Seebio Code	产品名称	CAS	Purity	Package
AAU16028A	2,4,6-三异丙基苯磺酰氯（TPSCL）	6553-96-4	99%	5g; 25g; 100g
AAU16029A	对硝基三氟乙酸苯酯(TFAONP)	658-78-6	99%	5g; 25g; 100g
AAU16030A	1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)	6674-22-2	99%	5g; 25g; 100g
AAU16031A	N,N-二异丙基乙胺(DIEA)	7087-68-5	99%	5g; 25g; 100g
AAU16032A	4-氯甲酰基苯甲酸甲酯(MMT-CL)	7377-26-6	99%	5g; 25g; 100g
AAU16033A	N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯 (DSC)	74124-79-1	99%	5g; 25g; 100g
AAU16034A	1-(均三甲苯基-2-砜基)-3-硝基-1,2,4-三唑（MSNT）	74257-00-4	99%	5g; 25g; 100g
AAU16035A	五氟苯酚(PFP-OH)	771-61-9	99%	5g; 25g; 100g
AAU16036A	1-对甲苯磺酸-3-硝基-1,2,4-三唑(TSNT)	77451-51-5	99%	5g; 25g; 100g
AAU16037A	1,1'-羰基二吡咯烷（CDP）	81759-25-3	99%	5g; 25g; 100g
AAU16038A	1-(4-甲基苯磺酰基)-1,2,4-三唑（MPST)	13578-51-3	99%	5g; 25g; 100g
AAU16039A	氯代-二哌啶基脲六氟磷酸酯(PipClU)	161308-40-3	99%	5g; 25g; 100g
AAU16040A	苯并三唑-1-甲脒对甲苯磺酸盐（BCAT）	163853-10-9	99%	5g; 25g; 100g
AAU16041A	O-(3,4-二氢-4-氧-1,2,3-苯并三氮唑-3-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HDBTU ）	164861-52-3	99%	5g; 25g; 100g
AAU16042A	N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧代-2-吡啶基)硫脲六氟磷酸盐(HOTT)	212333-72-7	99%	5g; 25g; 100g
AAU16043A	1,1,3,3-四甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)异脲鎓六氟磷酸盐(HPTU)	364047-51-8	99%	5g; 25g; 100g
AAU16044A	1,2-二氢-2-异丁氧基喹啉-1-甲酸异丁酯（IIDQ）	38428-14-7	99%	5g; 25g; 100g
AAU16045A	1-三甲基苯磺酰基-1,2,4-三唑 (MTST）	54230-59-0	99%	5g; 25g; 100g
AAU16046A	三异丙基硅烷(TIPS)	6485-79-6	99%	5g; 25g; 100g
AAU16047A	9-芴基甲基五氟苯基碳酸酯(Fmoc-OPFP)	88744-04-1	99%	5g; 25g; 100g
AAU16048A	1-羟基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(HOCT）	137156-41-3	99%	5g; 25g; 100g
AAU16049A	(苯并三氮唑-1-基氧基)二哌啶碳六氟磷酸盐（HBPipU）	190849-64-0	99%	5g; 25g; 100g
AAU16050A	2-(1-氧化吡啶-2-基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲四氟硼酸盐（TOTT）	255825-38-8	99%	5g; 25g; 100g
AAU16051A	O-琥珀酰亚胺-1,3-二甲基丙烯脲六氟磷酸酯（HPD-Osu)	443305-33-7	99%	5g; 25g; 100g
AAU16052A	间三甲基苯磺酰咪唑	50257-39-1	99%	5g; 25g; 100g
AAU16053A	N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐（TCFH）	94790-35-9/207915-99-9	99%	5g; 25g; 100g
AAU16054A	正丁基磷酸酐（50%乙酸乙酯溶液）	163755-62-2	99%	5g; 25g; 100g
AAU16055A	1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘盐	22572-40-3	99%	5g; 25g; 100g
AAU16056A	O-琥珀酰基-1,3-二甲基丙基脲四氟硼酸酯（TPD-Osu）	443305-34-8	99%	5g; 25g; 100g
AAU16057A	S-(1-氧代-2-吡啶)巯基-1,3-二甲基丙基脲六氟磷酸盐(HPTDP)	366821-62-7	99%	5g; 25g; 100g
AAU16058A	1-对硝基苯磺酸基-1,2,4-三唑 (NBST)	57777-84-1	99%	5g; 25g; 100g