史无前例！Nature：全球首次可视化抗肿瘤机制，揭秘 “E3泛素连接酶”抵御癌细胞的全过程

来源：生物探索作者：人气：-发表时间：2021-03-10 10:22:00【大中小】

癌细胞被称为“会说谎的细胞”，他们可以快速的进化，假装休眠绕过药物的攻击存活下来，因此，传统的“小分子”药物疗法已经不能抵御狡猾的癌细胞了，亟需一些新技术支撑未来新药研发领域的快速发展。

近日，马克斯-普朗克研究所的科研团队在顶级期刊《Nature》发表了一篇题为““Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCF–RBR E3–E3 super-assembly””的文章，研究发现人体细胞中存在一种“SCF–RBR E3–E3”泛素连接酶超级组装，该组装可将泛素连接至F-box蛋白靶标，从而抵抗肿瘤发生，与此同时，研究人员还开发了一种新型低温显微镜，首次可视化了这种抗肿瘤新疗法。

这种新疗法使用了人类细胞中存在的一种称为“泛素连接酶”的人类酶家族。该酶是蛋白质泛素化途径中的第三个酶（E3），可加速人体内细胞水平上的化学反应，战略性的靶向致病蛋白，使其降解死亡。

迄今为止，几乎每个大型制药公司都处于开发这一新技术的各个阶段，其中Arvinas公司治疗前列腺癌的全球首个蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物 “ARV-110”就是一种利用E3的新型抗癌剂，该药物分子的一端可以与靶标结合，另一端则与E3泛素连接酶结合，借助泛素连接酶标记靶标，然后运送靶标蛋白到细胞的蛋白酶体进行降解。

众所周知， SKP1-CUL1-F-box（SCF）复合体可以通过降解特定底物在多种细胞进程中发挥关键作用，但许多类泛素修饰的cullin-RING E3连接酶(CRL)和RBR型E3连接酶（ARIH1）在人体内并不是单独发挥作用，他们通常会形成一种“E3 - E3超级组装体”共同抵御敌军。

在这项最新的研究中，科研人员通过分析E3泛素连接酶复合物“SKP1-CUL1-F-box（SCF）”家族中的cullin-ring E3连接酶（CRL），发现F-box蛋白质可以通过参与SCF连接酶和ARIH1连接酶复合体的共同进化，形成介导泛素化蛋白底物的特异性识别。因此，研究人员基于这种活性的特异性化学探针，开发了一种新型低温电子显微镜（cryo-EM），以可视化E3 - E3泛素化的过程。