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我科学家找到研发降胆固醇药新路

来源:生物谷作者:人气:-发表时间:2014-01-04 09:42:00【

  国际学术期刊Nature Medicine于12月16日凌晨,在线发表了中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所宋保亮研究组的研究论文。该研究发现一新的蛋白因子Numb在小肠胆固醇吸收过程中发挥重要作用。小肠组织特异性敲除Numb基因的小鼠从食物中吸收胆固醇的量明显减少,血液胆固醇水平也下降,该小鼠能够抵抗饮食诱导的高胆固醇血症。

  胆固醇是人体不可缺少的重要物质,它不仅参与形成细胞膜,而且是合成胆汁酸、维生素D以及甾醇激素的原料。但当人体中胆固醇水平过量时会导致高胆固醇血症,进而引起动脉粥样硬化、脑中风和冠心病。小肠组织从食物中过量摄取胆固醇是引起高胆固醇血症的重要原因。NPC1L1蛋白是在小肠绒毛上负责运输胆固醇的关键蛋白质,宋保亮研究组已经在CellMetabolism等期刊发表一系列研究论文,证明NPC1L1通过囊泡运输将胆固醇从肠腔中运输到细胞内。但是,胆固醇是如何引起NPC1L1内吞的还不清楚。

  在宋保亮研究员的指导下,博士研究生李培山等利用体细胞遗传学的方法鉴定出NPC1L1蛋白的C端有一个特异性内吞序列。进而通过酵母双杂交筛选出与该序列直接结合的蛋白Numb。Numb通过连接NPC1L1-C和Clathrin,从而介导NPC1L1和胆固醇的内吞。在细胞中基因沉默Numb后显著减慢NPC1L1的内吞和胆固醇的吸收。进一步,他们发现低胆固醇水平时,内吞序列结合质膜。NPC1L1蛋白N端结构域结合胆固醇后,NPC1L1发生构象变化,其C端的内吞序列从质膜中暴露出来,结合Numb,进而招募AP2和Clathrin等,起始NPC1L1的内吞。利用小肠组织特异性Numb基因敲除小鼠作为模型,他们发现该小鼠从肠道中吸收胆固醇的量明显减少,血液胆固醇水平也下降。并且该小鼠能够有效抵抗饮食诱导的高胆固醇血症。在小鼠体内表达多肽竞争NPC1L1-Numb的结合,可有效抑制胆固醇吸收。该研究深入揭示了小肠胆固醇吸收的分子机制,并为发展新型降胆固醇药物提供了策略。

  参与该研究的合作单位和人员包括新疆医科大学的马依彤教授和付真彦教授,生化与细胞所的许琛琦研究员和李伯良研究员。

  该项研究工作得到了国家科技部、国家自然科学基金委以及上海市科委的经费支持。

  12月16日凌晨,国际学术期刊《自然·医学》在线发表了中科院上海生物化学与细胞生物学研究所宋保亮团队的最新发现:一种名叫“Numb”的蛋白控制着生命体内胆固醇运输的动力系统,如能针对该蛋白制成胆固醇吸收抑制剂,将为高胆固醇人群带来福音。

  宋保亮团队通过多年研究发现,人体内有一辆运输胆固醇的“专用卡车”,NPC1L1蛋白质是动力十足的“车头”,尾随着庞大的“车厢”——蛋白质Flotillin1和Flotillin2,它们形成了一个蛋白复合物,能把细胞外的胆固醇召集到细胞质膜上。

  在宋保亮研究员的指导下,博士研究生李培山等发现,NPC1L1蛋白C端的一个特异性序列是控制“卡车”启动的开关。在“卡车”没有装满胆固醇前,这一开关被包在细胞质膜中,处于关闭状态,“卡车”不能启动;而装满后,NPC1L1蛋白N端的感受器会立刻察觉,将信号传到C端,C端的开关随即与Numb蛋白结合,开启“离合器”,“卡车”才正式上路。

  研究组利用敲除了Numb基因的小鼠作为模型来研究胆固醇的吸收,发现“卡车”无法启动,一直滞留在原地(小肠上皮细胞质膜)。同时,小鼠从肠道中吸收胆固醇的量明显减少,血液胆固醇水平下降,能抵抗饮食诱导的高胆固醇血症。研究组表示,这一发现为研发降低胆固醇的药物提供了一种新的靶点和策略。

 

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