细胞“巡航控制”系统保护神经细胞中的RNA水平

来源：作者：人气：-发表时间：2023-05-10 10:44:00【大中小】

摘要：对转录缓冲的新见解有助于解释细胞如何平衡体内的RNA水平。

我们体内的每个细胞都能够开启或关闭基因(DNA)，从而产生RNA，但当基因“开启”到错误的水平时，就会导致各种各样的健康问题。

Rett综合征是一种罕见的神经发育疾病，随着时间的推移，会导致女孩失去运动和语言技能。这种情况是由位于X染色体上的MECP2基因的遗传变异引起的，导致大脑中受影响的神经细胞表达了超过1000个基因的错误水平。最终结果是，Rett综合征患者的神经细胞比健康对照组更小，相互联系更少，电活性更低。

在《自然通讯》上发表的一项研究中，詹姆斯·埃利斯博士实验室病童医院(SickKids)的研究人员表明，对于患有Rett综合征的人来说，神经细胞有一种方法，可以通过一种称为转录缓冲的过程来部分补偿这些遗传变化。

图1 科学家们发现神经细胞可以通过转录缓冲的过程来部分补偿遗传变化

利用Rett综合征患者的干细胞，研究人员培育了神经细胞，并采用了一种名为RATESeq的特殊RNA测序方法。在博士领导的合作实验室的帮助下。Mike Wilson和Olivia Rissland, RATESeq使研究小组能够直接测量细胞中新RNA的生成和分解速度。

“这项研究是世界上第一个结合人类疾病中转录和RNA分子分解测量的研究之一，”Deivid Rodrigues博士说，他是该论文的第一作者之一，也是SickKids发育与干细胞生物学项目的研究助理。“我们的发现揭示了令人兴奋的新见解，即转录缓冲发生在Rett综合征神经细胞中，是由RNA稳定性的变化驱动的。”

什么是转录缓冲?

RNA是通过一个叫做转录的过程合成的，这个过程发生在细胞核中。然后蛋白质结合RNA并将其运送到细胞质中，最终将其分解。

在Rett综合征神经细胞中缺少MECP2基因的情况下，细胞核将基因打开到错误的水平，产生过多或过少的RNA。Rodrigues和共同第一作者Marat Mufteev，多伦多大学医学遗传学系的博士生，发现当错误水平的RNA被转移到细胞质中时，它们的稳定性会发生变化。细胞在转录缓冲过程中平衡产生的RNA总量。

通过机器学习，研究人员发现转录缓冲利用蛋白质与RNA结合，并将其从细胞核运送到细胞质，在那里它们控制RNA的分解。在Rett综合征中，只有大约一半的基因在转录上得到缓冲，导致RNA水平发生适度但有影响的两倍变化。

图2 RTT神经元转录速率的变化不会自动导致mRNA稳态的改变

“对于患有Rett综合征的人来说，制造RNA的过程就像一个新手驾驶汽车，在加速和急刹车中挣扎，”詹姆斯·埃利斯博士解释说，他是发育与干细胞生物学项目的首席作者和高级科学家。“一种缓和这些夸张动作的方法是使用可以保持恒定速度的‘巡航控制’系统。这是在人脑中通过转录缓冲完成的。”

“巡航控制”系统抵御RNA变化

通过保护如此多的基因的健康水平，转录缓冲起到了防御改变RNA产生的遗传变异的作用，比如在Rett综合征中看到的那些。它揭示了人类细胞中一种新的分子机制，这种机制也可能在典型发育过程中调节RNA水平方面发挥重要作用。

“虽然我们的研究目前仅限于Rett综合征，但我们希望通过更好地理解转录缓冲，我们可以对典型细胞的发育和影响超出神经细胞的条件获得新的见解，”埃利斯说。

研究人员指出，对缓冲机制的更深入了解可能有助于未来研究利用转录缓冲来帮助治疗Rett综合征的影响。

参考资料：

[1] Buffering of transcription rate by mRNA half-life is a conserved feature of Rett syndrome models


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