组蛋白伴侣NASP调控组蛋白周转驱动PARP抑制剂耐药性的机制研究

来源：作者：人气：-发表时间：2025-08-15 13:19:00【大中小】

摘要：研究人员发现靶向组蛋白伴侣NASP可增强PARPi敏感性。

PARP抑制剂(PARPi)在治疗同源重组缺陷肿瘤中取得重大突破，但耐药性仍是临床挑战。研究人员发现PARPi会触发癌细胞染色质组蛋白释放，而靶向组蛋白伴侣NASP可增强PARPi敏感性。该研究揭示了NASP通过TPR结构域维持组蛋白稳定性，与INO80复合物及PARP1协同调控组蛋白周转，为克服PARPi耐药提供了新靶点。

这项突破性研究揭示了聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(PARPi)耐药的新机制。科学家们发现PARPi治疗会引发染色质组蛋白释放，而癌细胞要维持高速DNA复制就必须依赖组蛋白稳态机制。通过功能性遗传筛选，研究团队鉴定出组蛋白伴侣NASP的关键作用——其TPR模体能够稳定被驱逐的组蛋白。

图1 NASP通过调控组蛋白更新驱动PARP抑制剂耐药性的产生

令人振奋的是，敲除NASP可使肿瘤细胞对PARPi处理产生超敏反应，这种现象在体外和体内实验中都得到验证。机制研究表明，NASP缺失会导致复制叉进展受阻，并显著增加复制相关DNA损伤。更深入的分析显示，NASP与INO80染色质重塑复合物以及PARP1的分子伴侣活性协同作用，共同确保组蛋白的高效周转，从而避免致命性DNA损伤的累积。