双特异性抗体：开启肿瘤治疗新时代

来源：作者：人气：-发表时间：2025-08-05 14:15:00【大中小】

摘要：　本综述深入探讨了免疫代谢在肿瘤微环境(TME)中的关键作用。

诊断与治疗标准的进步显著提高了恶性肿瘤患者的生存率。然而，寻找有效策略以应对耐药性或复发性晚期肿瘤，仍然是一个至关重要且坚定不移的目标。双特异性抗体（BsAbs）通过同时结合两个不同靶点，从而提高了特异性、最大程度减少了脱靶毒性，并能协同调节抗肿瘤免疫和肿瘤微环境，由此开启了抗肿瘤治疗的新时代。与两种单克隆抗体联用相比，BsAbs代表了双特异性的物理整合，展现出更优的结合效力，降低了耐药风险，并实现了独特的生物学功能，例如桥接肿瘤细胞和T细胞以实现精确的细胞毒性作用。然而，诸如脱靶毒性、耐药性和免疫相关不良事件等局限性仍需仔细评估和进一步优化。有必要开展进一步研究，以探索BsAbs与其他抗肿瘤策略联用的潜力，平衡疗效与安全性，并优化基于门诊的给药流程。通过追踪近期获批的BsAbs及处于临床试验阶段的BsAb候选药物的研究进展，可以明显看出，BsAb作为一种新颖且具有变革性的选择，在改善患者生存结局方面拥有巨大前景。

双特异性抗体的分类与作用机制

双特异性抗体（BsAbs）通过同时结合两个不同靶点，展现出超越单克隆抗体的协同效应。从结构上可分为含Fc域的IgG样BsAbs（如cadonilimab）和不含Fc域的非IgG样片段（如BiTE）。作用机制上，桥接型BsAbs（如blinatumomab）通过连接T细胞与肿瘤细胞触发杀伤；抗原交联型（如amivantamab）阻断双信号通路克服耐药；辅因子模拟型（如emicizumab）则替代缺失蛋白功能。

图1 双特异性抗体开启肿瘤治疗新时代

血液肿瘤治疗突破在急性B淋巴细胞白血病（BCP-ALL）中，CD19×CD3双抗blinatumomab使复发/难治患者中位生存期从4个月提升至7.7个月。针对多发性骨髓瘤（MM），BCMA×CD3双抗teclistamab和GPRC5D×CD3双抗talquetamab在四线治疗中仍能实现60%以上的客观缓解率（ORR）。值得注意的是，glofitamab采用2:1双价CD20结合设计，使弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者完全缓解（CR）率达39.4%。

实体瘤应用进展

非小细胞肺癌（NSCLC）领域，EGFR×c-MET双抗amivantamab对EGFR 20号外显子插入突变患者的中位无进展生存期（mPFS）达11.4个月。宫颈癌（CC）治疗中，PD-1×CTLA-4四价双抗cadonilimab联合化疗使ORR提升至66.7%。此外，DLL3×CD3双抗tarlatamab为小细胞肺癌（SCLC）后线治疗带来40%的ORR。

图2 双特异性抗体的分类与作用机制

挑战与优化策略

尽管疗效显著，BsAbs面临CRS（发生率14-35%）、神经毒性（ICANS）和靶向脱瘤效应等挑战。通过阶梯给药（如teclistamab）、皮下注射（如epcoritamab）及Fc工程化改造（如alnuctamab）可降低毒性。针对耐药问题，联合PD-1抑制剂或CAR-T细胞治疗（如CD19 CAR-T序贯blinatumomab）展现出协同潜力。

未来发展方向

当前80%的BsAbs仍处于早期临床阶段，phase III候选药物如PD-L1×TGF-β双抗SHR-1701和HER2×HER3双抗KN026值得关注。随着给药方案优化（如talquetamab每月给药）和门诊管理模式推广，BsAbs有望从"救援治疗"进阶为"全程治疗"支柱。

参考资料

[1] Bispecific antibodies: unleashing a new era in oncology treatment