Cell里程碑：世界上首次证明能够在生物体内抑制艾滋病病毒
摘要：研究发现现有的HIV药物可以抑制HTLV-1病毒在小鼠体内的传播。
全球约有1000万人感染危及生命的HTLV-1病毒。然而，人们对该疾病的了解仍然有限，目前尚无预防性治疗方法和治愈方法。
但由澳大利亚研究人员共同领导的一项具有里程碑意义的研究可能会改变这一状况，因为他们发现现有的 HIV 药物可以抑制小鼠体内 HTLV-1 病毒的传播。
这项研究发表在《细胞》杂志上，可能有助于开发出第一种治疗方法来防止这种病毒的传播，这种病毒在世界各地的许多原住民社区（包括澳大利亚中部）中流行。
WEHI 和彼得·多尔蒂感染与免疫研究所（多尔蒂研究所）的研究还确定了一种新的药物靶点，可以消除已感染者的 HTLV-1 阳性细胞，并防止病情进展。
图1 体内实验表明：联合抗逆转录病毒疗法与MCL-1抑制可缓解HTLV-1感染
研究摘要：
由 WEHI 和多尔蒂研究所共同领导的新研究可能带来首个针对 HTLV-1 的预防性治疗，HTLV-1 是世界上最复杂且最被忽视的病毒之一。
研究发现，目前市场上已有的两种特定的抗艾滋病毒药物可以抑制人源化小鼠体内 HTLV-1 的传播并预防疾病，从而确定了第一种针对 HTLV-1 的预防性治疗方法。
其次，当 HIV 抗病毒药物与诱导细胞死亡的化合物结合使用时，受感染的细胞就会被杀死——这标志着未来该疾病的潜在治疗策略。
这一前所未有的发现可能使这些药物能够进入临床试验，阻止 HTLV-1 致病水平的形成。
人类 T 细胞白血病病毒 1 型 (HTLV-1) 是一种感染与 HIV 相同细胞类型的病毒——T 细胞，T 细胞是一种帮助身体抵抗感染的血液免疫细胞。
一小部分感染HTLV-1的人在长期感染后会患上严重疾病，例如成人T细胞白血病和脊髓炎症。
联合主要作者兼 WEHI 实验室负责人 Marcel Doerflinger 博士表示，这项新研究的成果令人鼓舞，可能有助于找到针对世界上最被忽视的病毒之一的急需的治疗和预防策略。
Doerflinger博士说：“我们的研究标志着研究小组首次能够在生物体内抑制这种病毒。”
“由于 HTLV-1 症状可能需要数十年才会出现，因此当人们知道自己感染时，免疫损伤已经全面展开。
“抑制病毒的传播使我们能够在病毒对免疫功能造成不可逆转的损害，导致疾病和过早死亡之前阻止它。”
经过10年的研究，合作团队分离出了这种病毒，并开发了世界上第一个HTLV-1人源化小鼠模型，使他们能够研究这种病毒在具有类似人类免疫系统的生物体中的行为。
这些小鼠被移植了易受HTLV-1感染的人类免疫细胞，其中包括澳大利亚基因型新颖的HTLV-1毒株。国际毒株和澳大利亚毒株在这些人类免疫系统小鼠中同样引发了白血病和炎症性肺病。
随后，研究人员给小鼠注射了替诺福韦和多替拉韦—— 这两种抗病毒药物目前已被批准用于抑制HIV病毒并预防艾滋病。研究小组发现，这两种药物也能有效抑制HTLV-1。
Doerflinger 博士说：“最令人兴奋的是，这些抗病毒药物已经在数百万艾滋病患者身上使用，这意味着我们的研究成果可以直接应用于临床。”
“我们无需从头开始，因为我们已经知道这些药物安全有效。现在我们已经证明，它们的用途很可能扩展到HTLV-1。”
另一项令人瞩目的发现是，研究小组发现，当用 HIV 药物联合另一种抑制已知可帮助流氓细胞存活的蛋白质 (MCL-1) 的疗法治疗小鼠时，可以选择性地杀死含有 HTLV-1 的人类细胞。
该团队目前正在利用精准的 RNA 疗法开发针对 MCL-1 的新方法并建立可进行临床测试的联合治疗方法，他们相信这可能为 HTLV-1 提供一种有希望的治疗策略。
关键见解
WEHI 这项研究的核心人源化小鼠模型的开发由第一作者 James Cooney 博士和研究主要作者、WEHI 荣誉研究员兼百年研究所执行董事 Marc Pellegrini 教授牵头。
Pellegrini教授表示，小鼠模型不仅对于确定潜在的治疗靶点至关重要，还能帮助研究人员了解不同HTLV-1病毒株如何改变疾病症状和预后。这对于澳大利亚存在的独特病毒株HTLV-1c尤为重要。
“长期以来，人们一直假设病毒亚型的差异可能会影响疾病的结果，但是缺乏对HTLV-1的研究使得我们很难找到支持这一说法所需的证据——直到现在。”
“我们的研究提供了重要的见解，使我们能够更好地了解影响我们第一民族社区的病毒的独特分子组成的后果。这将进一步帮助我们研究创造控制这种病毒亚型传播所需工具的方法。”
开发小鼠模型所需的人类HTLV-1样本是通过Doherty研究所的临床科学家和传染病医师Lloyd einsedel副教授的一线临床工作获得的，他为澳大利亚中部提供了十多年的临床服务，并致力于将HTLV-1放在地图上。
图2 感染HTLV-1c亚型的人源化小鼠发生的疾病与人类感染特征相符
一种被忽视的疾病
多尔蒂研究所分子病毒学负责人、该研究的共同主要作者、墨尔本大学教授Damian Purcell从第一民族捐赠者身上分离出了这种病毒，并发现了来自澳大利亚中部的HTLV-1c毒株与国际上发现的HTLV-1a毒株之间的显著遗传差异。
新的研究结果表明，两种HTLV-1菌株都会在小鼠中引起疾病，而HTLV-1c表现出更具攻击性的特征。已确定的药物治疗方法对这两种菌株同样有效。
Purcell教授和Lloyd einsedel副教授多年来与全国土著社区控制卫生组织（NACCHO） HTLV-1委员会和澳大利亚卫生部合作，倡导世界卫生组织（WHO）对HTLV-1的指导，使他们在2021年正式将该病毒归类为对人类有威胁的病原体。
这导致世卫组织制定了正式的政策，以减少国际传播，并在澳大利亚中部国家艾滋病防治中心的领导下制定了HTLV-1c临床管理指南。
Purcell教授说：“尽管澳大利亚的HTLV-1负担很高，但这种病毒及其相关疾病在大多数州仍未得到通报，该国的真实感染率仍不得而知。”
“有HTLV-1风险的人应该得到生物医学工具，比如那些为其他血液传播的持续性病毒感染（如艾滋病毒）提供改变游戏规则的治疗和预防选择的生物医学工具。
“这是一个真正的机会来防止HTLV-1的传播，并结束由这些感染引起的疾病。我们的研究结果是这方面的重大飞跃。”
该研究小组目前正在与在这项研究中使用HIV抗病毒药物的公司进行谈判，以确定HTLV-1患者是否可以纳入他们正在进行的临床试验。如果成功，这将为这些药物成为第一个被批准的针对HTLV-1获得的暴露前预防药物铺平道路。
这些发现得到了澳大利亚艾滋病和肝炎病毒学研究中心、菲利斯康纳纪念信托基金、德拉肯斯堡信托基金和国家卫生和医学研究委员会 (NHMRC) 的支持。
参考资料
[1] Combination antiretroviral therapy and MCL-1 inhibition mitigate HTLV-1 infection in vivo
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