司美格鲁肽通过调控代谢、炎症和纤维化通路改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的机制研究

来源：作者：人气：-发表时间：2025-07-22 10:40:00【大中小】

摘要：本研究揭示了GLP-1RA司美格鲁肽（semaglutide）通过体重依赖与非依赖的双重机制改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的组织学特征。

代谢因素与司美格鲁肽的组织学疗效

在2期临床试验中，每日0.4 mg司美格鲁肽治疗72周使59%的MASH患者实现脂肪性肝炎消退且纤维化无恶化，显著优于安慰剂组（17%）。中介分析显示，体重减轻介导了69.3%的MASH消退效应，但对纤维化改善的贡献仅25.1%，提示存在独立于减重的机制。代谢指标如糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）和胰岛素抵抗（HOMA-IR）的改善与组织学缓解显著相关。

司美格鲁肽对肝脏脂肪变性的影响

基于SomaSignal蛋白质组学检测，司美格鲁肽呈剂量依赖性改善脂肪变性评分，0.4 mg组55%患者实现脂肪消退（安慰剂组9%）。其中前列腺素还原酶1（PTGR1）和β-葡萄糖醛酸酶（GUSB）的丰度显著降低，二者与脂质代谢密切相关。

图1 司美格鲁肽在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中对代谢、炎症和纤维化通路的调节作用

炎症与肝细胞气球样变的调控

司美格鲁肽显著降低炎症（82% vs 32%）和气球样变（80% vs 29%）的SomaSignal评分。关键蛋白如PTGR1、醛酮还原酶家族1成员B10（AKR1B10）和ADAMTS样蛋白2（ADAMTSL2）的表达变化，提示其通过调节氧化应激和细胞外基质重塑发挥作用。

抗纤维化作用的双重证据

尽管2期试验未达到纤维化分期的显著性终点，但SomaSignal检测显示0.4 mg组57%患者纤维化评分改善（安慰剂组16%）。动物实验中，饮食诱导肥胖（DIO-MASH）和胆碱缺乏高脂饮食（CDA-HFD）模型均显示司美格鲁肽显著降低胶原沉积（Picrosirius Red染色）和α平滑肌肌动蛋白（αSMA）表达。转录组分析发现，其下调Timp-1、MMP13等纤维化相关基因。

图2 司美格鲁肽治疗效应对SomaScan适配体检测平台相关生物标志物的影响

循环蛋白质组的重塑

通过LASSO回归筛选出的72种蛋白质构成“治疗特征”，其中26种与体重变化无关。例如，血清蛋白酶抑制剂C1（SERPINC1）和载脂蛋白F（APOF）在MASH患者中低表达，经司美格鲁肽治疗后回升；而ADAMTSL2和氨基酸酰化酶1（ACY1）的过表达则被逆转。独立队列验证显示，这些蛋白在健康人与MASH患者中存在差异表达，司美格鲁肽使其趋向正常化。

机制探讨与临床意义

研究未在肝细胞、星状细胞或库普弗细胞中检测到GLP-1受体表达，支持其通过外周代谢调控（如改善胰岛素敏感性）和中枢抗炎通路间接作用。值得注意的是，ADAMTSL2和ACY1等蛋白同时与心血管疾病和肝细胞癌（HCC）风险相关，提示司美格鲁肽可能具有多器官保护效应。

局限与展望

当前动物模型不能完全模拟人类MASH的复杂病理，且3期ESSENCE试验的最终数据尚未公布。未来需进一步明确体重非依赖机制的具体靶点，并探索其对长期临床结局（如肝硬化、HCC）的影响。

参考资料

[1] Modulation of metabolic, inflammatory and fibrotic pathways by semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis


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此文关键字：GLP-1RA 胰高血糖素样肽-1受体激动剂司美格鲁肽 semaglutide 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

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