血浆蛋白质组学揭示脑与免疫系统衰老与健康寿命及长寿的关联机制

来源：作者：人气：-发表时间：2025-07-10 10:26:00【大中小】

摘要：研究人员发现器官年龄差异对生活方式和药物敏感，且能独立预测未来17年内多种疾病的发生风险。

衰老是导致器官功能障碍和慢性疾病的核心因素，但人类器官的衰老速率存在显著差异，传统方法难以精准评估特定器官的生物学年龄。更关键的是，器官衰老如何影响疾病发生和寿命，以及哪些器官对长寿最为关键，这些问题的答案仍不明确。斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的Hamilton Se-Hwee Oh、Tony Wyss-Coray团队在《Nature Medicine》发表的研究，通过大规模血浆蛋白质组分析揭开了器官衰老与健康的奥秘。

研究人员利用英国生物银行(UK Biobank)44,498名参与者(年龄40-70岁)的血浆样本，采用Olink平台检测2,916种蛋白质。通过GTEx数据库筛选器官富集蛋白，建立LASSO回归模型预测11种器官（包括脑、心脏、免疫组织等）的生物学年龄。研究创新性地引入"年龄差"(age gap)概念，并通过Cox比例风险模型分析其与疾病和死亡率的关联。

图1 血浆蛋白质组学揭示脑与免疫系统衰老同健康期及寿命的关联

血浆蛋白质组揭示器官衰老特征

通过器官富集蛋白筛选和机器学习建模，研究发现不同器官的衰老速率相关性较弱(平均r=0.21)，证实了器官衰老的异质性。值得注意的是，脑、动脉和"整体"(organismal)年龄可解释97%的传统年龄预测模型变异，其中整体年龄贡献达74%。纵向分析显示器官年龄差在9年内保持中度稳定(r=0.6)。

器官衰老精准预测疾病风险

在调整多种因素后，脑衰老与阿尔茨海默病(AD)风险关联最强(s.d.增加HR=1.91)，极端脑衰老者风险堪比携带APOE4基因(HR=3.11)，而脑年轻状态(HR=0.26)的保护效应相当于APOE2纯合子。研究还发现：

心脏衰老预测房颤(HR=1.75)和心衰(HR=1.83)

肺衰老预测COPD(HR=1.39)

肾脏/胰腺衰老预测慢性肾病(HR=1.66-1.80)

图2 英国生物样本库（UKB）中基于血浆蛋白质的器官年龄预测

生活方式与药物影响器官衰老

吸烟、饮酒、加工肉类摄入加速多器官衰老，而剧烈运动、深海鱼摄入与器官年轻化相关。雌激素治疗与免疫系统年轻化显著相关(早期绝经未治疗者免疫年龄差+0.5SD，治疗者-0.3SD)。

脑与免疫系统是长寿关键

全因死亡率分析显示，脑衰老预测力最强(s.d.增加HR=1.59)，8+器官衰老者死亡率增加8.3倍。而脑(HR=0.60)和免疫系统(HR=0.58)年轻状态独特关联长寿，两者兼具者死亡风险降低56%(HR=0.44)。机制研究发现：

脑年轻者高表达BCAN、NCAN等神经元周围网(perineuronal net)蛋白

免疫年轻者低表达MMP9等促炎因子

脑衰老蛋白50%源自少突胶质细胞系

这项研究建立了首个基于血浆蛋白质组的多器官衰老评估体系，证实器官衰老模式可预测特定疾病风险并揭示长寿机制。特别重要的是，发现脑和免疫系统的年轻状态对延长健康寿命具有独特保护作用，为抗衰老干预提供了精准靶点。研究提出的"年龄差"概念和检测方法，有望转化为临床可用的器官健康监测工具，推动个体化衰老干预策略的发展。

参考资料

[1] Plasma proteomics links brain and immune system aging with healthspan and longevity