小鼠GABA能神经元发育中前体细胞成熟能力的时序调控机制解析

来源：作者：人气：-发表时间：2025-07-09 11:18:00【大中小】

摘要：本研究揭示了小鼠端脑GABA能神经元发育过程中前体细胞分化能力与成熟能力的时序调控机制。

在哺乳动物大脑发育过程中，GABA能抑制性神经元的多样性产生是一个精妙调控的过程。这些神经元主要来源于腹侧端脑的神经节隆起(Ganglionic Eminence, GE)，但科学家们长期以来对前体细胞如何协调产生如此多样的神经元亚型存在疑问。更具体地说，研究者们想知道：前体细胞产生不同神经元亚型的能力（分化能力）和调控新生神经元成熟速度的能力（成熟能力）是如何随时间变化的？这个问题对于理解大脑皮层兴奋-抑制平衡的建立至关重要。

图1 时序调控祖细胞潜能决定小鼠GABA能神经元发育的成熟过程

Max Planck Society的研究团队在《Nature Neuroscience》发表的研究中，通过多组学方法揭示了这一过程的分子机制。他们发现虽然GE前体细胞在整个发育过程中保持稳定的分化能力，能够持续产生相同的神经元亚型，但这些神经元亚型的成熟速度却会随着发育阶段而变化。这种"成熟能力"的时序变化主要由染色质重塑和NFIB转录因子调控网络驱动。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：1) FlashTag(FT)荧光标记技术进行发育阶段特异性细胞标记；2) 单细胞转录组测序(scRNA-seq)和单细胞染色质可及性分析(scATAC-seq)揭示分子特征；3) TrackerSeq谱系追踪技术分析克隆发育；4) 子宫内电转(IUE)进行基因操作；5) CUT&RUN技术分析转录因子结合位点。

研究结果主要包含以下几个重要发现：

"背腹侧分化能力的差异"部分显示，与背侧皮层前体细胞不同，腹侧GE前体细胞在整个神经发生过程中保持稳定的分化能力，能够持续产生相同的神经元亚型。通过比较e12.5-e16.5不同发育阶段的细胞，发现背侧前体细胞会随时间逐步改变其分化能力，而腹侧前体细胞则保持稳定。

"克隆多样性在神经发生过程中持续存在"部分通过TrackerSeq技术证实，无论是早期(e12.5)还是晚期(e16.5)的GE前体细胞，都能产生多样化的神经元克隆，且这种能力不随发育阶段改变。

图2 GABA能神经元祖细胞稳定维持分化潜能

"早晚期出生神经元的成熟差异"部分利用FT标记技术发现，晚期出生的神经元(e16.5)在出生后6小时就能达到与早期神经元(e12.5)出生后96小时相似的成熟状态，表明其成熟速度显著加快。

"成熟转变与染色质可及性的相关性"部分通过scATAC-seq分析揭示，这种成熟能力的差异与发育阶段特异的染色质可及性变化相关，特别是在远端调控元件区域。

"NFIB调控成熟能力的基因网络"部分鉴定出NFIB转录因子是调控晚期神经元成熟能力的关键因子。SCENIC+分析显示NFIB与TCF4、MEIS2等转录因子形成调控模块，共同控制神经元成熟相关基因的表达。

"外在环境对成熟能力的影响"部分通过异时移植实验证明，晚期胚胎环境能加速早期前体细胞来源神经元的成熟，表明外在信号也参与调控这一过程。

"NFIB功能验证"部分通过基因敲除和过表达实验证实，NFIB确实调控神经元成熟过程。敲除Nfib/x导致神经元成熟延迟，而过表达则加速这一过程。

这项研究的重要意义在于首次系统阐明了前体细胞分化能力与成熟能力的分离调控机制。研究发现虽然GE前体细胞能持续产生相同的神经元亚型（稳定的分化能力），但这些神经元的成熟速度会随发育阶段而改变（动态的成熟能力）。这种成熟能力的时序变化主要由NFIB转录因子网络和染色质重塑驱动，同时也受到外在环境信号的调节。这一发现为理解大脑发育过程中神经元多样性的产生提供了新视角，特别是解释了晚期出生的神经元如何通过加速成熟来适应有限的发育时间窗口。研究建立的交互式网络资源（https://mayerlab.net/mouse-inhibitory-neuron-development/）为领域内研究者提供了宝贵的数据平台，将促进对GABA能神经元发育机制的进一步探索。这些发现不仅深化了对神经发育基础过程的理解，也可能为相关神经发育疾病的机制研究提供新思路。

参考资料

[1] Temporal control of progenitor competence shapes maturation in GABAergic neuron development in mice