DNA去甲基化通过下调MNX1基因表达治疗急性髓系白血病的新机制

来源：作者：人气：-发表时间：2025-07-15 13:21:00【大中小】

摘要：本研究揭示了DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨(DAC)通过激活miR-200a-3p来抑制致癌基因MNX1表达的新机制。

在血液系统恶性肿瘤中，急性髓系白血病(AML)因其侵袭性强、预后差而备受关注。这种疾病常伴随表观遗传调控基因突变和基因组重排，其中7号染色体异常导致的致癌基因MNX1异常激活已成为近年研究热点。MNX1本应在运动神经元和胰腺中表达，但在约1.4%的AML病例中，通过增强子劫持机制被异常激活，成为推动白血病发展的"帮凶"。德国癌症研究中心(DKFZ Heidelberg)的Simge Kelekci等研究人员在《Leukemia》发表的研究，揭示了利用表观遗传药物靶向这一致癌通路的新策略。

研究团队采用了多组学联用技术路线：首先通过shRNA基因敲降验证MNX1对白血病细胞存活的关键作用；随后筛选174种表观遗传化合物识别出DAC的特异性效应；结合miRNA测序和生物信息学预测锁定miR-200a-3p调控机制；最后在患者来源异种移植(PDX)模型中进行治疗验证。样本来源包括GDM-1细胞系和两个MNX1表达的AML PDX模型(PDX491和PDX661)。

图1 DNA去甲基化介导急性髓系白血病中MNX1基因表达下调

【MNX1抑制对白血病细胞的影响】

研究发现MNX1特异性shRNA可显著降低GDM-1细胞活力，证实该基因是维持白血病生长的关键因素。这为后续寻找药物靶向策略提供了理论基础。

【表观遗传化合物筛选】

在174种化合物筛选中，DAC脱颖而出成为唯一能显著抑制MNX1表达的制剂。值得注意的是，DAC对MNX1阳性的GDM-1细胞杀伤效果明显优于其他AML细胞系，提示MNX1状态可能影响治疗敏感性。研究同时观察到DAC诱导了包括MAGEA3、MAGEB2等癌症睾丸抗原的表达激活。

图2 5-氮杂-2'-脱氧胞苷（DAC）介导的MNX1表达抑制

【miRNA调控机制解析】

通过miRNA测序发现DAC处理显著上调了6种可能靶向MNX1 3'UTR的miRNA。其中miR-200a-3p的模拟物可使MNX1蛋白降至与DAC处理相当水平。荧光素酶报告实验证实该miRNA通过结合MNX1 3'UTR发挥作用。甲基化分析显示DAC通过去甲基化激活miR-200a-3p启动子区。

【PDX模型验证】

在两种MNX1阳性AML PDX模型中，DAC处理同样导致MNX1表达下调和miR-200a-3p上调，重现了细胞系中的发现。这为临床转化提供了重要依据。

该研究系统阐明了DAC通过DNA去甲基化激活miR-200a-3p、进而抑制MNX1表达的双重作用机制。这一发现对具有t(7;12)易位的儿童AML和del(7q)的老年AML患者尤其重要，为这类难治性AML提供了精准治疗的理论基础。研究者建议未来可探索DAC与BET抑制剂等表观遗传药物的联合方案，通过同时干扰增强子-启动子相互作用和DNA甲基化来增强疗效。尽管miR-200a-3p被确认为关键介质，但研究者也指出可能存在其他调控途径，这为后续机制研究指明了方向。这项成果不仅拓展了对AML表观遗传调控的认识，也为开发针对基因组结构变异所致癌基因激活的治疗策略提供了新思路。

参考资料

[1] DNA demethylation-mediated downregulation of MNX1 in acute myeloid leukemia