《Cell》mRNA化学修饰在细胞应激反应中起重要作用？
摘要：研究表明，信使RNA上常见的一种微小的化学修饰在细胞对压力的反应中发挥了令人惊讶的巨大作用。
一种在信使核糖核酸（mRNA）上常见的微小化学修饰，在细胞应对压力的过程中发挥着意想不到的巨大作用。这一发现阐明了细胞生物学的一个重要方面，并且可能具有临床意义，因为这种被称为m6A的mRNA修饰是新兴癌症治疗类别中的靶点。
信使核糖核酸（mRNA）是携带制造蛋白质的遗传指令的分子，通常带有m6A修饰，这种化学修饰就像一个“丢弃标签”。细胞存活和其他应激反应相关的mRNA往往比普通mRNA含有更多的m6A修饰。在正常情况下，这个标签有助于分解这些mRNA，使应激反应蛋白保持在低水平。
图1 mRNA上的N6-甲基腺苷通过促进相分离核体的形成抑制髓系白血病分化在这项于5月5日发表在《细胞》杂志上的研究中，研究人员揭示了这一过程的惊人细节。他们发现，m6A触发mRNA的分解过程，而这一过程发生在核糖体读取mRNA的同时，核糖体是将mRNA中的指令转化为特定蛋白质的细胞机器。他们发现核糖体不仅仅是读取mRNA，还会在分子上搜寻m6A修饰，并确保带有这种修饰的mRNA被靶向降解。然后，科学家们发现，当细胞受到压力时，这种分解过程会被暂停，从而使应激反应mRNA得以积累并产生帮助细胞恢复的蛋白质。
“这些发现以一种将改变我们对应激反应和癌症中m6A作用的看法的方式，回答了关于m6A的基本问题，”该研究的资深作者、威尔·康奈尔医学院药理学系的Greenberg-Starr教授、桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心成员Samie Jaffrey博士说。
自20世纪70年代以来，人们就知道信使核糖核酸常含有m6A，但这一修饰在过去几年才开始受到关注，许多重要问题仍未解决。
“我们知道信使核糖核酸上的m6A存在可以诱导其降解，但我们之前并不知道m6A对mRNA的强效降解作用是开启和关闭的，以此来控制细胞生理。”该研究第一作者、威尔·康奈尔医学院药理学讲师Shino Murakami博士说。
研究人员最初怀疑在细胞应激时，一定有某种细胞途径关闭了m6A的降解作用。为了找到这个关闭开关，研究人员查阅了一个详尽的公共数据库，该数据库记录了细胞在接触多种不同类型的化学物质和处理后mRNA水平的变化。他们发现，接触抑制核糖体化合物的细胞中，通常含量较低的含有m6A的信使核糖核酸水平异常高。这表明核糖体参与了带有m6A的mRNA的降解过程。
这一认识引导他们发现了一系列意外的事件：他们发现，当核糖体在信使核糖核酸上遇到m6A时，会基本停止移动。在正常细胞条件下，另一个核糖体可能在同一RNA上移动，甚至在第一个核糖体刚要经过m6A时就已到达此处，导致两个核糖体发生碰撞。这些“意外事故”实际上是有意义的事件，它们会吸引能够读取m6A的蛋白质，从而启动RNA的分解。通过这种方式，由带有m6A修饰的mRNA编码的应激反应蛋白在正常、非应激条件下大多被阻止产生。
图2 YTHDC1是白血病细胞存活所必需的
另一方面，在细胞应激期间，核糖体活动通常会减少，因此可供发生碰撞的核糖体数量减少。因此，含有m6A的mRNA得以积累并转化为应激反应蛋白。 Jaffrey博士说：“m6A途径通常有助于抑制细胞的应激反应，但我们知道在细胞应激时一定有一个开关将其关闭，而核糖体是这个开关的关键要素。” 这项发现可能对癌症治疗具有启示意义。新兴的抗m6A疗法通过抑制催化m6A在mRNA上形成的酶METTL3，正在进行临床试验。这项研究提出了这些药物可能通过诱导应激反应蛋白的表达来发挥作用的可能性，而应激反应蛋白已知可以抑制某些癌细胞的生长。 Jaffrey博士说：“我们的新发现为预测哪些类型的癌症将对应METTL3抑制剂提供了策略，这可以帮助我们识别出将对该疗法反应最佳的患者。”
参考资料
[1] N6-Methyladenosine on mRNA facilitates a phase-separated nuclear body that suppresses myeloid leukemic differentiation
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