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聚乙二醇-脂质(PEG-lipid)结构与性质

来源:作者:人气:-发表时间:2023-09-27 14:54:00【

PEG装饰的脂质体[1]
聚乙二醇-脂质 (Polyethylene Glycol-Lipid, PEG-lipid) 衍生物具有增加脂质体的稳定性、延长其血液循环半衰期、提高其肿瘤靶向效率及增强药物疗效等优势。
深入研究不同 PEG-lipid 衍生物修饰对脂质体的物理、 化学和生物学稳定性的影响, 有利于解决目前 PEG 化脂质体存在的问题, 如静脉重复注射时引起的加速血液消除 (Accelerated blood clearance, ABC) 现象, 为开发新型靶向制剂奠定基础[2]。
脂质体是以脂质为主要结构的球封闭膜泡,一般作为药物递送载体,能较好的改变药物吸收、降低代谢、延长生物半衰期或降低毒性而受到广泛关注,在递送化药、核酸类药物和抗体等领域收到越来越多的关注。 药物分布主要由载体的性质来控制,而不仅仅由原料药的理化特性来控制。普通脂质体易发生药物包封渗漏和脂质体裂解,被巨噬细胞系统(RES)快速清除,使药物不能达到目标靶点有效作用。故改进脂质体结构去克服已有缺陷,获得目的应用成为药物递送从理论到广泛临床应用不可忽略过程。
脂质体修饰有突破进展就是1987-1988,Allen等[3] 和Gabizon等[4] 将神经节单甘脂(GM1)插入磷脂双分子层中有效延长了血液循环时间。再者就是1990年Blume等[5] 和Klibanov等[6] 合成了PEG-Lipid衍生物增加了其在体内外稳定性,克服了GM1存在提纯和合成,价格,免疫毒性等问题。再者PEG结构易于修饰而且种类繁多,价格低,过程简单可控,生物相容性良好,易于后续商业化药物。

PEG修饰脂质体与无PEG修饰脂质体的药代动力学
正是PEGs 脂质体使盐酸多柔比星脂质体成功上市并拥有多种剂型。目前,PEG-Lipid研究已从单纯的长循环向多功能长循环方向发展,如长循环纳米脂质体、长循环温度敏感脂质体,PH敏感脂质体等。更加深入研究不同 PEG-lipid 衍生物修饰对脂质体的物理、化学和生物学稳定性的影响, 有利于解决目前 PEG 化脂质体存在的问题。

Liposome结构示意 (Doxorubicin)
脂质体的物理、化学和生物学性质在结构上主要受到下面几个因素的影响:
① 脂质体的种类,如常用的磷脂酰乙醇胺、胆固醇和二酰甘油, 脂质的性质如脂肪链长度与饱和度;
② PEG种类,如链的长度,端基官能团,聚合度(分子量),支链形状和组成;
③ PEG与脂质体间的连接键,如酰胺键、醚键、酯键和二硫键
④ PEG在脂质体表面的浓度等等
※ 分析途径: 通过药代动力学来研究载药脂质体药物性质在生物体内的变化趋势和改进效果等等。
下面部分旨在通过举例部分基本组成物属性或结构的不同或修饰结合实验事实理解其对药效的一些影响。
① 脂质体的种类和性质
脂质体系由磷脂为膜材及附加剂组成,磷脂为两亲性物质,其结构上有亲水及亲油基团,结构简式中常用的磷脂R可以从C12-C18,X部分指一个含羟基的含氮化合物,如胆碱、乙酰胺等,目前用以制备脂质体的有天然磷脂(如卵磷脂、豆磷脂等)和合成磷脂(如二棕榈酸酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱等)。附加剂常用的有胆固醇、十八胺、磷脂酸等,胆固醇可以调节双分子层流动性、通透性,十八胺、硬脂酸可以改变脂质体表面荷电性质。胆固醇的亲油性强于亲水性。
Lipid是药物载体的主要部分,而其他部分为修饰改进作用,例如Geng等人[8]将微量的 mRNA-LNP 溶液气管内注射到小鼠体内,发现用DSG-PEG替代DMG-PEG可略微增加蛋白表达量;而使用 DOPE 代替 DSPC 可以将蛋白质表达提高一个数量级。
针对一些靶点被证明有效的PEG-Lipid体[7]:
常见的脂材结构:
② PEG的种类和性质
PEG聚合物是由环氧乙烷聚合而成,可以构成线性或支链的结构。PEG的分子量,末端官能团,链的组成和形状都会影响PEG-lipid在体内的药代动力学表现。
PEG聚合物的体内药代动力学一般特征总结
线性PEG 的分子式为H-(O-CH2-CH2)n-OH,有2 个末端可用于修饰新型偶联药物,载药量较低。而支链结构在一个或多个端上具有官能团,如末端呈树枝结构的支链PEG、叉状PEG或多臂PEG等,有多种共轭可能性,增加了载药量。同时很多实验室数据也表明叉状PEG和多臂PEG可有效降低PEG修饰带来的加速血液清除(ABC)现象。
Liu等人[9]研究了分子量固定为40 kDa的线性PEG脂类衍生物(DSPE-mPEG40k)和支链PEG脂类衍生物(DSPE-mPEG2,40k),药代动力学研究表明,反复注射PEG40k(Purchased from Seebio Biotech (Shanghai) Co., Ltd)和PEG2,40k并没有引发ABC现象。更重要的是,PEG2、40k在避免ABC现象的同时仍能保持较长的循环时间,这是影响药物有效性的关键因素。

PE40k和PEG2,40k对ABC现象影响的推测原理示意[7]
再者利福平 (RIF)、异烟肼 (INH)和吡嗪酰胺(PYZ),基于PLGA- PEG的两亲性支化共聚物纳米粒子(NPs) 已开发用于结核病 (TB) 药物的控释。支化 PLGA-PEG 的共聚物 NP 表现出初始爆发释放,随后持续释放 RIF 840 小时、INH 72 小时和 PYZ 720 小时。与线性类似物相比,良好的数据让支化柠檬酸酯-PEG-PLGA 共聚物纳米颗粒可作为潜在的药物载体[10]。

支化的PEG- PLGA-结构和体外释放研究数据[10]
但是也不是支化程度越高越好,例如下面对负载阿霉素的PLGA-PEG的研究[11]显示,与 3 臂 PLGA-PEG 胶束和 6 臂 PLGA-PEG 胶束相比,负载阿霉素的 4 臂 PLGA-PEG 胶束具有最高的细胞摄取效率和细胞毒性。

不同臂数PEG载药脂质体[9]
也有通过直接在PEG链上做相应的化学修饰来改进药物释放的关联研究[12],进而优化药效。

Self-assembly of mPEG2k-PBPE-DSA and its oxidation triggered drug release behaviors[12]
③ PEG-Lipid连接键
PEG修饰生物分子一般有主要的连接键有酰胺键、醚键、酯键和二硫键等等,不同的连接键性质也会对PEG-Lipid在体内的稳定性,靶标内浓度和释放速度产生相应的影响。例如研究人员针对肿瘤细胞的酸性环境,开发酸性环境中可裂解PEG-Lipid的连接键(半缩醛,pH敏感的苯甲酸酯等),或在PEG主链上插入酸性敏感的化学修饰(如-S-S-,硼酸酯等等)来增加载药脂质体在目标靶标中释放药物[12]- [14]。

半缩醛可裂解与不可裂解的脂质体转染数据的对比[13]
另外如前所述,ABC现象是限制PEG-Lipid临床应用的核心关键点之一。近年研究表明可裂解支化和支化PEG-脂质衍生物不会激活补体系统,并有效地避免ABC现象。PEG-Lipid体系中的在PEG片段中增加可裂解-S-S-形成的LPN,还可通过逆转脂质体表面的电荷来改善光热疗法的效果,进一步开发了LNP的临床应用。

S-S可裂解Y型PEG-Lipid [14]
④ PEG-Lipid Mole Ratio/ PEG浓度
脂质体在循环中的寿命和药物递送速率受双层中PEG的分子量和浓度影响。对PEG脂质掺入条件如何影响单个脂质体上PEG密度的定量理解可以为如何优化脂质体循环动力学和治疗功效[13]。在这里,采用了一种基于荧光的灵敏的单脂质体测定方法,该方法首次实现了对单个脂质体上PEG脂质密度的定量分析。另外一般而言我们希望PEG在脂质体表面浓度高,但也不是越高约好,参照第②点优化PEG支链增加载药量,稳定性及应对ABC现象及开发其多功能化的潜在应用。

量化单个脂质体之间PEG表面密度[15]
再如,DSPE-PEG2000/5000作为非洛地平和灰黄霉素纳米晶体的稳定剂进行性质对比,结果表明,DSPE-PEG2000和DSPE-PEG5000是高效的纳米晶稳定剂,其中DSPE-PEG 2000具有更高的表面覆盖率和更好的胶体稳定性,而DSPE-PEG5000具有更广泛的结构,可能具有延长体内循环时间和促进靶向修饰的优势。
>DSPE-PEG2K/5K纳米脂质体表面比列示意及其稳定的非洛地平和灰黄霉素的体积加权平均直径[16]
【后记】除了以上提到的构效,PEG-lipid的递送效果还涉及到脂质体的制备方法,PEG和Lipid结合区域分布以及将脂质颗粒附着到选择性的隐性细胞和组织的配体上等等诸多因素,其过程是复杂的。面临的试验数据也非常复杂。随着药物靶点和体内脂药分布知识的不断涌现,进一步推进这些系统的逐一翻译,系统的方法整合知识设计和规模脂质药物颗粒可能逐渐清晰,在不断的优化已知因素和探索新的影响因素中改善治疗安全性和有效性。
【参考文献】
[1] MastrottoMol et al.,Pharmaceutics 2020, 17, 2, 472–487.
[2] Xu et al., Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (10): 1178-1186
[3] Klausner et al., J Biol Chem, 1985, 260: 13719−13727.
[4] Muller-Eberhard et al., Annu Rev Immunol, 1986, 4: 503−528.
[5] Allen et al., FEBS Lett, 1987, 223: 42−46.
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[8] Geng et al.,International Journal of Pharmaceutics 2023, 637: 122896.
[9] Liu et al., International Journal of Pharmaceutics 2022, 612: 121365.
[10] Gajendiran et al., Journal of Industrial and Engineering Chemistry 2019, 77: 181-188.
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[16] Rydberg et al., I. J. pharm, 2016, 06, 046.
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PLGA
AAU16059A
聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)
PLGA
AAU16060A
羧基封端聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)
PLGA-COOH
AAU16061A
甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)
MPEG-PLGA
AAU16062A
氨基封端聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)
PLGA-NH2
AAU16063A
巯基封端聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)
PLGA-SH
AAU16064A
马来酰亚胺-聚乙二醇-聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)
PLGA-PEG-MAL
AAU16065A
琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇-聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)
PLGA-PEG-NHS
AAU16066A
羧基-聚乙二醇-聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)
PLGA-PEG-COOH
AAU16067A
氨基-聚乙二醇-聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)
PLGA-PEG-NH2
胆固醇
AAU16068A
胆固醇-甲氧基聚乙二醇
CHOL-MPEG
AAU16069A
胆固醇-聚乙二醇-羟基
CHOL-PEG-OH
AAU16070A
胆固醇-聚乙二醇-巯基
CHOL-PEG-SH
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胆固醇-聚乙二醇-羧基
CHOL-PEG-COOH
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胆固醇-聚乙二醇-氨基
CHOL-PEG-NH2
AAU16073A
胆固醇-聚乙二醇-琥珀酰亚胺酯
CHOL-PEG-NHS
AAU16074A
胆固醇-聚乙二醇-马来酰亚胺
CHOL-PEG-Mal
AAU16075A
胆固醇-聚乙二醇-荧光素
CHOL-PEG-FITC
AAU16076A
胆固醇-聚乙二醇-叶酸
CHOL-PEG-FA
AAU16077A
胆固醇-聚乙二醇-罗丹明
CHOL-PEG-Rhodamine
AAU16078A
胆固醇-聚乙二醇-生物素
CHOL-PEG-Biotin
AAU16079A
胆固醇-氨基
CLS-NH2/CHOL-NH2
AAU16080A
胆固醇-羧基
CLS-COOH/CHOL-COOH
AAU16081A
胆固醇-聚乙二醇-人血清白蛋白
Cholesterol-PEG-HSA
AAU16082A
胆固醇-聚乙二醇-甘露糖
Cholesterol-PEG-Mannose
AAU16083A
胆固醇-聚乙二醇-醛基
Cholesterol-PEG-CHO
AAU16084A
胆固醇-聚乙二醇-吲哚菁绿
Cholesterol-PEG-ICG
AAU16085A
胆固醇-聚乙二醇-乳铁蛋白
Cholesterol-PEG-Lactoferrin
AAU16086A
胆固醇-聚乙二醇-链霉亲和素
Cholesterol-PEG-Streptavidin
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胆固醇-聚乙二醇-CY3
Cholesterol-PEG-CY3
AAU16088A
胆固醇-聚乙二醇-CY5
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胆固醇-聚乙二醇-CY5.5
Cholesterol-PEG-CY5.5
AAU16090A
胆固醇-聚乙二醇-CY7
Cholesterol-PEG-CY7
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胆固醇-聚乙二醇-叠氮
Cholesterol-PEG-N3
硬脂酸
AAU16092A
硬脂酸-甲氧基聚乙二醇
SA-MPEG
AAU16093A
硬脂酸-聚乙二醇-羟基
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硬脂酸-聚乙二醇-巯基
SA-PEG-SH
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硬脂酸-聚乙二醇-羧基
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SA-PEG-NHS
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硬脂酸-聚乙二醇-马来酰亚
SA-PEG-Mal
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SA-PEG-FITC
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硬脂酸-聚乙二醇-叶酸
SA-PEG-FA
AAU16101A
硬脂酸-聚乙二醇-罗丹明
SA-PEG-Rhodamine
AAU16102A
硬脂酸-聚乙二醇-生物素
SA-PEG-Biotin
小分子
AAU16103A
谷氨酸 5-苄酯 N-羧基环内酸酐
 
AAU16104A
N6-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐
 
AAU16105A
辛二酸二琥珀酰亚胺
 
AAU16106A
6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯
 
AAU16107A
2-马来酰亚胺乙胺 三氟乙酸盐
 
AAU16108A
三(四丁基铵)氢焦磷酸
 
AAU16109A
4-[4-(1-羟乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]丁酸
 
AAU16110A
N-琥珀酰亚胺基4-(4-马来酰亚胺苯基)丁酸酯
 
AAU16111A
2,2'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二乙胺(sulfanediyl))
TK-NH2
AAU16112A
3'-(丙烷-2,2-二基双(硫烷二基))二丙酸
TK-COOH
AAU16113A
2,2’-[丙烷-2,2-二基双(硫)基]二乙酸
TK-COOH
AAU16114A
叔丁氧羰基-酮缩硫醇-氨基
Boc-TK-NH2
AAU16115A
芴甲氧羰酰基-酮缩硫醇-氨基
Fmoc-TK-NH2
AAU16116A
生物素-酮缩硫醇-氨基
Biotin-TK-NH2
AAU16117A
叶酸-酮缩硫醇-氨基
FA-TK-NH2
AAU16118A
荧光素-酮缩硫醇-氨基
FITC-TK-NH2
AAU16119A
N-三甲基壳聚糖(TMC)
N,N,N-trimethyl chitosan (TMC)
聚乳酸
AAU16120A
聚乳酸
PLA
AAU16121A
聚乳酸-聚乙二醇
PLA-PEG
AAU16122A
聚乳酸-聚乙二醇-马来酰亚胺
PLA-PEG-MAL
AAU16123A
聚乳酸-聚乙二醇-氨基
PLA-PEG-NH2
AAU16124A
聚乳酸-聚乙二醇-羧基
PLA-PEG-COOH
AAU16125A
聚乳酸-聚乙二醇-琥珀酰亚胺脂
PLA-PEG-NHS
聚己内酯
AAU16126A
聚己内酯
PCL
AAU16127A
聚己内酯-甲氧基聚乙二醇
PCL-MPEG
AAU16128A
聚己内酯-聚乙二醇-氨基
PCL-PEG-NH2
AAU16129A
聚己内酯-聚乙二醇-羧基
PCL-PEG-COOH
AAU16130A
聚己内酯-聚乙二醇-马来酰亚胺
PCL-PEG-MAL
AAU16131A
聚己内酯-聚乙二醇-琥珀酰亚胺脂
PCL-PEG-NHS
AAU16132A
聚己内酯-聚乙二醇-荧光素
PCL-PEG-FITC
透明质酸
AAU16133A
透明质酸钠
HA
AAU16134A
透明质酸-聚乙二醇
HA-PEG
AAU16135A
透明质酸-聚乙二醇马来酰亚胺
HA-PEG2K-MAL
AAU16136A
透明质酸-荧光素
HA-FITC
AAU16137A
透明质酸-罗丹明
HA-RB
AAU16138A
透明质酸炔基
HA50KD-Alkyne
AAU16139A
透明质酸-花氰染料CY3
HA-CY3
AAU16140A
透明质酸-花氰染料CY7
HA-CY7
AAU16141A
透明质酸-巯基
HA-SH
AAU16142A
活化脂修饰透明质酸
Hyaluronate-NHS
AAU16143A
马来酰亚胺修饰透明质酸
Hyaluronate-Maleimide
AAU16144A
氨基修饰透明质酸
Hyaluronate-NH2
AAU16145A
磷脂聚乙二醇透明质酸
DSPE-PEG-HA
AAU16146A
二油酰基磷脂酰乙醇胺-透明质酸
HA-DOPE
AAU16147A
透明质酸HA-二硫键-双醋瑞因
HA-SS-Diacerein
AAU16148A
透明质酸-聚乳酸
HA-PLA
AAU16149A
透明质酸-聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)
HA-PLGA
DMG 1,2-二肉豆蔻酸甘油酯
AAU16150A
1,2-二肉豆蔻酸甘油酯
DMG
AAU16151A
1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000
DMG-PEG2000
AAU16152A
二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000
DMG-PEG2000
AAU16153A
1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-聚乙二醇氨基
DMG-PEG-NH2
AAU16154A
1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-聚乙二醇羧基
DMG-PEG-COOH
AAU16155A
1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-聚乙二醇叠氮
DMG-PEG-N3
AAU16156A
1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-聚乙二醇巯基
DMG-PEG-SH
AAU16157A
1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-聚乙二醇荧光素
DMG-PEG-FITC
AAU16158A
1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-聚乙二醇花菁染料CY5
DMG-PEG-CY5
AAU16159A
1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-聚乙二醇马来酰亚胺
DMG-PEG-mal
DSG二硬脂酰-rac-甘油
AAU16160A
二硬脂酰-rac-甘油
DSG
AAU16161A
二硬脂酰-rac-甘油-聚乙二醇 2000
DSG-PEG2000
AAU16162A
二硬脂酰-rac-甘油-聚乙二醇氨基
DSG-PEG-NH2
AAU16163A
二硬脂酰-rac-甘油-聚乙二醇马来酰亚胺
DSG-PEG-MAL
AAU16164A
二硬脂酰-rac-甘油-聚乙二醇荧光素
DSG-PEG-FITC
磷脂酰丝氨酸
AAU16165A
磷脂酰丝氨酸
Brain PS;L-α-phosphatidylserine (Brain, Porcine)
葡萄糖
AAU16166A
巯基聚乙二醇葡萄糖
SH-PEG-GLU
AAU16167A
葡萄糖-氨基
GLU-NH2
AAU16168A
葡萄糖-巯基
GLU-SH
AAU16169A
葡萄糖-聚乙二醇-马来酰亚胺
MAL-PEG-GLU
AAU16170A
葡萄糖-荧光素
GLU-FITC
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