Science：揭示天然的多反应性IgA识别微生物群机制

来源：作者：人气：-发表时间：2017-10-23 10:27:00【大中小】

免疫球蛋白A（IgA）是一种最为丰富的哺乳动物抗体类型。在稳态下，80%以上的分泌抗体的浆细胞产生IgA。IgA在肠道粘膜等屏障表面上特别丰富，在那里，它与先天性的调节物（包括粘液和抗菌肽）一道组成第一道防线。IgA被认为包被着驻留在肠道中的共生微生物群（commensal microbiota），并且抵抗肠道病原菌。IgA反应是在正常的稳态条件下发生的，而且在诸如派尔集合淋巴结（Peyer’s patches）之类的粘膜相关淋巴组织中参与T细胞依赖性的和T细胞不依赖性的分化通路。然而，尽管稳态IgA（homeostatic IgA）是大量存在的，但是它的反应特异性长期以来却是未知的。

IgA识别微生物群机制
图片来自Science期刊，doi:10.1126/science.aan6619

为了阐明稳态IgA的特异性和起源，来自美国芝加哥大学的研究人员对来自小鼠IgA浆细胞和不同来源的其他B细胞群体的单克隆抗体（mAb）进行无偏差地、大规模地克隆和描述。所有的抗体都与一种IgG1亚型进行重组表达，以便在不依赖于它们的单体或多聚体性质的情形下比较它们的反应性。

成组的单细胞衍生mAb是利用不同的B细胞和IgA浆细胞群体克隆出的，而且它们的微生物群反应性也通过组合使用细菌流式细胞分析技术和16S rRNA测序技术加以描述的。此外，利用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测了mAb的多反应性（polyreactivity），即某些抗体的一种独特的性质：它们结合到多种结构不一样的抗原上。

从这个描述中，这些研究人员取得以下几项发现：（1）微生物群反应性抗体和多反应性抗体在所有初始B细胞（naïve B cell）群体中天然地产生，但是在分泌IgA的浆细胞（即IgA浆细胞）中显著地富集。

（2）来自初始B细胞和IgA浆细胞的微生物群反应性抗体和多反应性抗体对一种广泛但又明确的微生物群亚群表现出类似的结合模式。这种亚群包括变形菌门（Proteobacteria）的很多成员，但是基本上排除了拟杆菌（Bacteroidetes）和厚壁菌（Firmicutes），即结肠中主要的细菌门。令人关注的是，之前已被证实经常是多反应性的抗流感病毒广泛中和抗体也经常是微生物群反应性的，而且表现出类似于IgA的结合模式。因此，这些微生物群反应性模式似乎是多反应性抗体的一种通用性质。

（3）这些微生物群反应性IgA和多反应性IgA库是通过一种基本上不依赖于T细胞的促进体细胞高频突变的机制产生的。相反，在派尔集合淋巴结中，天然的微生物群反应性再循环初始B细胞和多反应性再循环初始B细胞经选择后变成IgA浆细胞。尽管一些抗体随后发生体细胞突变，但是这些突变并没有显著地改变它们的反应性。

（4）微生物群反应性IgA和多反应性IgA的分化是不依赖于微生物群或外源性食物抗原发生的。对无菌小鼠和喂食一种不含有抗原的食物的无菌小鼠的分析结果表明微生物群反应性IgA浆细胞和多反应性IgA浆细胞是自然出现的，即便在没有外源性抗原的情形下，也是如此。

这些研究人员作出结论，稳态肠道IgA是天然的多反应性抗体，而且天生就是微生物群特异性的。这些数据提示着IgA尽管来自于适应性免疫系统，但是具有先天性类似的识别性质，从而可能有助于适应大量的在粘膜表面发现的动态变化的外源性微生物群和饮食抗原。

文章来源

Jeffrey J. Bunker, Steven A. Erickson, Theodore M. Flynn et al. Natural polyreactive IgA antibodies coat the intestinal microbiota. Science, 20 Oct 2017, 358(6361):eaan6619, doi:10.1126/science.aan6619