Science子刊：树突细胞决定着PD-L1阻断癌症免疫疗法的疗效

来源：作者：人气：-发表时间：2020-03-24 16:24:00【大中小】

在正常情况下，为了阻止活化的T细胞破坏正常的人体细胞，免疫系统能够通过激活PD-1/PD-L1等免疫检查点来控制T细胞的活化进程，防止T细胞错误地攻击正常的细胞。然而，癌细胞通过表达表面蛋白PD-L1特异性地识别T细胞表面上的PD-1，窃取这种控制机制，从而激活免疫检查点来抑制T细胞的免疫活性，这就会导致癌细胞逃避免疫识别和茁壮生长，如图2所示。这就为癌症治疗开创了全新的免疫治疗思路——通过免疫检查点抑制剂阻断CTLA-4或PD-1等免疫检查点，阻止癌细胞窃取这种控制机制，从而释放免疫系统自身的能力来攻击癌症。

免疫检查点抑制剂治疗通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车，重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用。PD-1的天然配体有两个，分别为PD-L1和PD-L2。目前研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂之一就是PD-1/PD-L1 的抑制剂。

目前，实际上只有约20%～40%的患者能够从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益，两个重要因素是免疫抑制性的肿瘤微环境中缺乏肿瘤特异性T细胞和T细胞经历功能性耗竭。

尽管PD-1/PD-L1阻断抗体已被证实可治疗多种人类癌症，但是它们仅能够增强一部分癌症患者的抗肿瘤免疫力，因此要将这种治疗益处扩展给更多的患者，将需要更好地了解这类疗法如何引发抗癌免疫力。

尽管PD-1/PD-L1轴通常与T细胞功能相关，但是在一项新的研究中，瑞士苏黎世罗氏创新中心、巴塞尔罗氏创新中心、德国慕尼黑罗氏创新中心、荷兰莱顿大学医疗中心和美国基因泰克公司的研究人员描述了树突细胞表面上的各种配体，并证实树突细胞（DC）是PD-L1阻断抗体的一个重要靶标。PD-L1结合两个受体：PD-1和B7.1（CD80）。在癌症患者的外周血树突细胞和肿瘤相关树突细胞表面上，PD-L1比B7.1更丰富地表达。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy”。

树突细胞表面上的PD-L1可以与同一细胞表面上的B7.1结合，从而有可能阻止T细胞表面上的PD-1与PD-L1的结合或T细胞表面上的CD28与B7.1的结合。

阻断树突细胞表面上的PD-L1可以减轻PD-L1对B7.1的隔离作用，从而使得B7.1/CD28的相互作用增强T细胞的激活。与这一点相一致的是，在接受阿特珠单抗（atezolizumab , 一种PD-L1阻断抗体）治疗的肾细胞癌或非小细胞肺癌患者中，具有较高树突细胞基因标签的患者更可能对PD-L1阻断作出反应，即较高的树突细胞基因标签与改善的总生存率密切相关。

这些数据表明，PD-L1阻断可重新激活树突细胞的功能，从而产生强有效的抗癌T细胞免疫反应。