自闭症相关基因集中在小胶质细胞和多巴胺上

来源：作者：人气：-发表时间：2023-05-15 16:35:00【大中小】

摘要：越来越多的证据表明，不同功能的基因在大脑发育中扮演着相似的角色，这一发现进一步证明了这一点。

一项新的研究表明，与自闭症密切相关的10个基因中的任何一个发生突变，都会通过涉及多巴胺神经元和小胶质细胞增殖的途径，对斑马鱼的大脑大小、活动和行为产生几种趋同效应。

这些突变都不会导致相同的变化。但研究表明，它们对大脑大小的不同影响主要发生在前脑和小脑，它们对活动的影响主要来自丘脑和多巴胺神经元。根据它们如何影响斑马鱼的睡眠和感觉处理行为，所有10个基因都分为三组。

耶鲁大学儿童研究中心副教授、首席研究员 Ellen Hoffman说:“我们能够识别出自闭症基因的亚组，这些亚组具有共同的行为特征。我们希望在未来的研究中，利用这些亚群，利用精准医学方法确定潜在的药理靶点。”

Hoffman和她的同事使用基因编辑工具将破坏性突变引入自闭症相关基因，这些基因已知具有多种功能:CHD8、CUL3、KDM5B、POGZ和TBR1调节基因表达;CNTNAP2、SCN1LAB(斑马鱼版本的SCN1A和SCN2A)和GRIN2B促进神经元之间的通信;DYRK1A和KATNAL2参与细胞结构成分，包括微管和细胞骨架。

研究小组通过分析7500多只斑马鱼幼鱼，在一系列测试中发现了这些收敛点:他们对每只斑马鱼的大脑结构和体积进行了成像，对一种名为磷酸化ERK的蛋白质进行了染色，作为大脑活动的代表，并使用自动运动跟踪摄像机监控幼鱼的睡眠-觉醒周期，观察它对突然的光线或黑暗暴露的反应。研究结果发表在3月份的《Cell Reports》上。

图1 在五种具有自闭症相关基因变异的斑马鱼模型中，前脑的大小增加（紫色）或减少（红色）。

加州大学旧金山分校精神病学和行为科学助理教授Helen Willsey没有参与这项新研究，她说:“这项工作的方法正是我们现在需要的。我们开始了解这些看似不同的基因在大脑发育过程中实际上是如何做类似的事情的，然后能够利用这一点来找出如何逆转它。”

Hoffman的团队对DYRK1A和SCN1LAB模型进行了更深入的研究，因为这两种模型在所有的分析中显示出最大的变化。

RNA测序显示，这两种模型都显著下调了与神经发生和多巴胺信号相关的基因。他们的前脑中多巴胺神经元的数量也有所减少。

图2 在96孔板中检测了数千只斑马鱼幼鱼

这些鱼还显示出小胶质细胞相关基因的上调，整个大脑中小胶质细胞的数量也增加了。增加的小胶质细胞表达可以促进突触修剪，并可能解释在两种模型中看到的脑容量减少。

内布拉斯加州奥马哈市克赖顿大学药理学和神经科学助理教授Holly Stessman没有参与这项研究，他说，这种趋同表明，可能存在一些以前不知道相关的自闭症亚型的共同药物靶点。“获取个体基因并进入兔子洞将是我们现在将该领域向前推进一大步的方式。”

位于马萨诸塞州波士顿的东北大学(Northeastern University)理学院院长Hazel Sive说，这项研究是彻底的、高质量的，但它也反映了自闭症遗传学领域所使用的方法的一些局限性。例如，在这项研究中，所有的动物都有两个无功能的基因副本，但具有相同变体的人往往只有一个，另一个保持完整。

Hoffman和她的同事们现在正在筛选具有相似行为特征的亚群体的药物，看看是否有任何分子可以解决多种遗传模型。他们还对活鱼的大脑进行成像，以观察多巴胺回路的发育，并研究导致小胶质细胞整体增加的机制。

参考资料：

[1] Autism-related genes converge on microglia and dopamine in zebrafish