雌激素通过抑制ERα-Tau结合缓解七氟烷诱导的神经毒性：年龄与性别差异的机制研究

来源：作者：人气：-发表时间：2025-09-08 13:24:00【大中小】

摘要：本研究揭示了雌激素（Estr）通过竞争性抑制Tau蛋白与雌激素受体α（ERα）的结合，有效缓解七氟烷（Sevo）诱导的神经毒性。

引言七氟烷（Sevo）作为常用吸入麻醉剂，其神经毒性呈现显著的年龄依赖性，但性别差异机制尚不明确。既往研究表明睾酮具有保护作用，而雌激素（Estr）的作用机制仍待探索。本研究系统评估了七氟烷对成年、中年和老年雌雄小鼠的神经毒性差异，发现七氟烷选择性地在中年雌性小鼠中诱发海马Tau蛋白过度磷酸化（Tau-Ser202/Thr205和Tau-Ser396/404），伴随认知功能下降、Ca2+信号波动减弱、树突棘密度降低等神经病理改变。

图1 雌激素通过抑制ERα与Tau蛋白结合缓解七氟烷诱导的神经毒性

结果

七氟烷的性别特异性神经毒性

在中年雌性小鼠中，七氟烷显著增加海马Tau-Ser202/Thr205（157.62 ± 18.91 vs 100.00 ± 18.80）和Tau-Ser396/404（169.31 ± 23.62 vs 100.00 ± 17.46）表达，而同龄雄性小鼠未受影响。Morris水迷宫和Y迷宫测试显示，仅中年雌性小鼠出现探索时间缩短（52.56 ± 2.18 vs 44.13 ± 2.18秒）和平台穿越次数减少（中位数5.0 vs 2.0）。

雌激素的年龄依赖性保护

雌激素补充可逆转中年雌性小鼠的Tau磷酸化（Tau-Ser202/Thr205从161.53 ± 9.03降至122.22 ± 9.03）和认知损伤，但老年小鼠因ERα表达下降（30.34 ± 3.98 vs 69.98 ± 4.55）失去响应性。通过AAV-ERα-O过表达ERα后，老年小鼠恢复雌激素敏感性，Tau-Ser396/404水平从100.00 ± 7.35降至53.87 ± 6.01。

分子机制解析

等温滴定量热法（ITC）证实Tau与ERα结合解离常数（Kd）为3.28 × 10?5 M，七氟烷处理使结合力增强10倍（Kd=2.20 × 10?6 M）。竞争性ELISA显示雌激素以IC50=376.2 ng/mL竞争性置换Tau，免疫共沉淀（Co-IP）进一步验证该相互作用。

讨论

该研究首次阐明七氟烷通过增强Tau-ERα结合干扰雌激素信号传导，而雌激素治疗存在"关键时间窗"。在中年期，充足ERα保障雌激素通过抑制Tau磷酸化（可能经由PI3K/Akt/GSK3β通路）发挥神经保护；老年期ERα降解导致治疗抵抗，需联合基因治疗恢复受体表达。这一发现为围手术期神经保护策略的性别差异化设计提供了理论依据。

实验方法

采用AAV介导的ERα基因调控（AAV-ERα-K/O）、光纤光度法记录dCA1区Ca2+信号、高尔基染色分析树突形态。统计学处理使用SPSS 22.0，正态数据以均值±标准差（SD）表示，非正态数据以中位数（IQR）报告。

参考资料

[1] Estrogen Alleviates Sevoflurane-Induced Neurotoxicity by Inhibiting ERα-Tau Binding