Nature：AI助力！首次捕捉到核糖体形成的全过程

来源：作者：人气：-发表时间：2025-10-31 10:33:00【大中小】

摘要：科学家们采用人工智能、冷冻电镜和遗传学技术，以前所未有的细节揭示了细胞如何协调和保护核糖体小亚基的生成。

核糖体是细胞内的蛋白质工厂，它读取遗传密码并组装生物体生存所需的蛋白质。然而，对于核糖体本身是如何形成的，我们却知之甚少。

如今，科学家们首次动态捕捉到这一过程的关键环节。他们采用人工智能、冷冻电镜和遗传学技术，以前所未有的细节揭示了细胞如何协调和保护核糖体小亚基的生成。这项成果于10月29日发表在《Nature》杂志上。

通讯作者、洛克菲勒大学的Sebastian Klinge教授表示：“我们终于获得了核糖体形成的分子电影——现在能够了解各个环节是如何连接的。”

图1 解旋酶介导的小亚基加工体成熟与解聚机制

构建核糖体

十多年来，Klinge实验室一直试图回答分子生物学中最基本的问题之一：细胞如何构建核糖体。核糖体对生命至关重要，每个细胞都投入大量能量来制造它们。然而，组装数千个分子部件的过程极其复杂且转瞬即逝，难以捕捉。

研究人员深知，核糖体小亚基（SSU）的前体必须经历一系列复杂的重塑和质量控制步骤，才能成为负责解码基因并最终产生蛋白质的核糖体亚基，但调控这些转变的机制却难以捉摸。

快照显示，一定存在某种因素确保SSU的形成途径始终向前推进，而不会逆转；先前的研究表明，两种解旋酶Mtr4（参与RNA降解）和Dhr1（组装因子之一）正在协调这一过程。但这些是如何协同运作的，仍然是个谜。

第一作者Olga Buzovetsky表示：“长期以来，我们对这个领域的了解仅限于一些蛋白质会离开，一些蛋白质会加入。但我们不知道为什么会这样，也不知道是如何发生的。”

分子电影

为了填补这一缺口，研究团队将人工智能、结构生物学和遗传学结合起来，采用了一种以计算为起点的方法。他们利用AlphaFold工具对构成核糖体的分子间3500多种潜在相互作用进行建模。这些预测结果如同路线图，帮助研究人员确定哪些相互作用需要在实验室中进行测试。

在这些结果的指引下，他们改造了酵母细胞，以便标记和追踪关键的组装蛋白。利用冷冻电镜技术，他们采集了超过20万张快照，并重建了16种不同的三维结构，完整呈现了核糖体小亚基组装的每一个步骤。

图2 小亚基加工体的成熟与解聚通路

“这是我们首篇真正建立在AI基础上的论文，” Klinge说。“我们没有像以往那样通过遗传学和生物化学方法解析结构，而是直接从人工智能入手，利用其结构预测结果来设计遗传学和生物化学实验。因此，AI加速了初步发现，让我们能够建立可检验的假设。”

最终呈现的是一部近乎连续的“分子电影”，生动展现了这台关键机器的形成过程。在十六个阶段中，研究人员观察到Mtr4酶就像分子马达一样，通过分解RNA来推动整个进程。这个不可逆步骤引发了重组和蛋白质释放的连锁反应，让组装过程始终朝着单一方向推进。

影片还揭示了Utp14蛋白的关键作用——这种柔性蛋白通过定位并激活解旋酶Dhr1，成为核心协调者。当Dhr1进入活性状态后，会解开并移除RNA伴侣蛋白，完成最终组装步骤。

研究还揭示了一套精密的保障机制：RNA外切体在整个组装过程中始终与核糖体亚基保持连接，实时监控组装进度。当组装接近尾声时，这些连接逐渐松动，外切体随即切换至质量控制模式，逐个检查已完成的颗粒，确保功能完备的核糖体才能进入下一阶段。

这些结果标志着科学与技术的双重里程碑。“我们不再只是拍摄核糖体形成的各个关键阶段的快照，” Buzovetsky指出。“相反，我们能够理解RNA和蛋白质在核糖体合成的全过程中如何相互作用和彼此对话。”

下一步，实验室计划运用AI驱动的模型，将研究延伸至核糖体组装的更早期阶段，以及防止错误产生的质量控制系统。“凭借现有的工具，我们能够达到所需的分辨率，从而更深入地理解这些过程，” Buzovetsky表示。

参考资料

[1] Helicase-mediated mechanism of SSU processome maturation and disassembly


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