Molecular Cell：DNA修复系统中的“隐藏玩家”——Nup98

来源：作者：人气：-发表时间：2025-06-10 13:07:00【大中小】

摘要：研究团队发现，蛋白质Nup98还扮演着另一个令人惊讶的角色。

当细胞内的DNA发生断裂时，可能会引发灾难性后果，尤其是当损伤发生在难以修复的基因组区域时。

近日，南加州大学领导的研究团队发现，长期以来被认为协助分子进出细胞核的蛋白质Nup98还扮演着另一个令人惊讶的角色：指导细胞进行精心修复，并降低可能导致癌症的遗传错误风险。

这项研究结果于6月5日发表在《Molecular Cell》杂志上。

图1 孔外定位的Nup98凝聚体动员异染色质断裂位点并排除Rad51蛋白

研究人员发现，Nup98在细胞核深处形成液滴状结构。这些“凝聚体”作为保护性气泡，包裹着异染色质区域中断裂的DNA链。

异染色质中充满了重复的DNA序列，这使得细胞容易混淆不同的片段。Nup98形成的液滴可以将受损部分从重复区域中分离出来，并创造一个更安全的空间进行准确修复，进而降低因遗传错误导致癌症的风险。

研究人员还发现，Nup98协助调动异染色质中的损伤位点，使其能够到达细胞核中更安全的区域进行修复。

DNA修复的时机至关重要，而Nup98最重要的作用之一是知道何时说“现在还不是时候”。

这种蛋白质的液滴状凝聚体作为受损DNA的临时屏障，阻止某些修复蛋白过早介入。其中，一种名为Rad51的蛋白若过早参与修复过程，可能会将DNA片段错误地拼接在一起。

图2 Nup98核孔蛋白在被Sec13或Nup88重定位之前，会被募集到修复位点

通讯作者、南加州大学的Irene Chiolo表示：“Nup98液滴将Rad51挡在外面，直到其他机制完成正确片段的对齐工作。只有当受损的异染色质移至细胞核的其他空间后，Rad51才能安全完成修复工作。”

通过协调这一精心安排的过程，Nup98帮助细胞避免了危险的遗传重排——这是维持基因组稳定性和减缓癌症与衰老相关过程的关键环节。

尽管研究人员此次分析的对象是果蝇细胞，但这些见解有助于解释类似的DNA修复机制是如何在人体内运作的。果蝇的许多DNA修复机制是多个物种共享的，因此是研究基因组稳定性的有力模型。

对Nup98的研究可能还具有实际应用的价值，尤其是对于急性髓系白血病等疾病，已知Nup98突变在其中发挥作用。通过阐明Nup98如何指导DNA修复，科学家们希望揭示其突变为何如此危险，以及如何利用这些突变来破坏癌细胞并实现靶向治疗。

第一作者、南加州大学的Chiara Merigliano说：“最终，我们或许能将导致癌症的Nup98突变转化为治疗靶点，要么是特异性破坏携带突变的细胞，要么是使突变蛋白的有害功能失活。”

研究团队还看到了长期应用的前景，也就是开发能够增强或模拟Nup98保护功能的疗法，从而降低基因组不稳定的风险。基因组不稳定性不仅是癌症的主要因素，还与衰老和其他疾病有关。

参考资料

[1] Off-pore Nup98 condensates mobilize heterochromatic breaks and exclude Rad51


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