Nature Medicine：首次发现线粒体突变与免疫治疗耐药性相关

来源：作者：人气：-发表时间：2025-06-11 12:54:00【大中小】

摘要：研究人员揭示了遗传因素在ICB疗法耐药性中的作用，而答案出人意料地藏在线粒体中。

黑色素瘤通常始于皮肤上一个看起来有些异常的黑斑。如果癌症已经发展到晚期，医生可能会建议采用免疫检查点抑制剂来治疗。这类药物能帮助人体自身的免疫系统识别并攻击癌细胞。

对于部分患有侵袭性黑色素瘤的患者，免疫检查点阻断（ICB）疗法有望实现长期缓解。然而，尽管部分患者的应答状况良好，但其他患者对ICB疗法存在耐药性。

纽约大学朗格尼医学中心的人口健康学系副教授Tomas Kirchhoff博士表示：“由于ICB疗法并非对所有人都起效，人们怀疑这可能与某种遗传倾向有关。”

图1 遗传性线粒体基因特征作为黑色素瘤免疫检查点抑制剂疗效的预测因子

如今，Kirchhoff博士领导的研究团队揭示了遗传因素在这一过程中的作用，而答案出人意料地藏在线粒体中。这项研究成果于6月5日发表在《Nature Medicine》杂志上。

研究人员分析了参与CheckMate-067 III期临床试验的患者的血液样本，探索了线粒体遗传学、免疫力和治疗结局之间的潜在关联。这项临床试验使用了nivolumab和ipilimumab等免疫检查点抑制剂。这些药物通过阻断PD-1或CTLA-4等蛋白质来发挥作用。

他们发现，线粒体DNA中携带特定类型遗传突变（称为线粒体单倍群T，HG-T）的患者对免疫检查点疗法的应答率比其他患者低3.46倍。

研究人员利用超低深度全基因组测序（lcWGS）来鉴定线粒体遗传变异。据介绍，将lcWGS整合到更广泛的框架中，让他们能够探索线粒体遗传学如何影响免疫检查点抑制剂的应答。

“我们从未想到线粒体遗传学会发挥如此显著的作用，尽管它在许多罕见疾病中很重要，” Kirchhoff谈道。

这项研究表明，HG-T是患者耐受免疫检查点抑制剂的生物标志物，独立于其他肿瘤特征。这表明HG-T患者也许能从其他免疫检查点抑制剂治疗组合中获益，包括近期开发的联合疗法（如阻断其他免疫检查点LAG-3、TIGIT和TIM-3的疗法）。

图2 按欧洲单倍群分组的纳武利尤单抗（NIVO）治疗疗效

尽管这项研究的重点在于宿主的免疫细胞，但研究人员强调，相同的遗传因素也可能影响肿瘤代谢，这一领域值得深入探索并作为治疗靶点。

“研究人员目前正在开展一项大型试验，收集接受免疫检查点抑制剂治疗的其他肿瘤类型的信息，以确定这一观察结果是否在各种癌症中具有广泛的临床适用性，” Kirchhoff说。

研究还发现，特定的线粒体单倍群与血液中的免疫细胞水平降低相关。具体来说，与非HG-T患者相比，对治疗耐药的HG-T患者具有更多发育不全的T细胞。他们将这种分化不良归因于对活性氧（ROS）的恢复力增加。

研究人员表示，这项研究首次揭示了线粒体遗传、宿主免疫和免疫检查点抑制剂耐药性之间的关联。它提出了一种基于宿主血液的生物标志物，具有独立的临床价值，可以预测免疫检查点抑制剂的疗效。

下一步，研究人员希望开发出一种临床检测方法，以确定那些可能无法从免疫检查点抑制剂治疗中获益的患者，避免让患者接受可能具有毒性且无效的治疗。

参考资料

[1] Inherited mitochondrial genetics as a predictor of immune checkpoint inhibition efficacy in melanoma


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