硫酸化糖胺聚糖介导的脂蛋白摄取：肿瘤抵抗铁死亡的关键机制

来源：作者：人气：-发表时间：2025-06-12 10:30:00【大中小】

摘要：研究人员发现，依赖硫酸化糖胺聚糖的脂蛋白摄取是癌症铁死亡敏感性的核心调控因素。

为解决肿瘤如何利用外源脂质抵抗铁死亡的科学问题，研究人员通过功能遗传筛选发现，依赖硫酸化糖胺聚糖（GAGs）的脂蛋白摄取是癌症铁死亡敏感性的核心调控因素。该研究揭示脂蛋白通过递送α-生育酚（α-toc）抑制铁死亡，靶向GAG生物合成可显著增强肿瘤对铁死亡的敏感性，为脂代谢异常肿瘤（如肾透明细胞癌）提供了新的脂质作为癌细胞结构和信号传导的关键组分，其获取机制备受关注。

图1 糖胺聚糖驱动的脂蛋白摄取可保护肿瘤免受铁死亡影响

最新研究揭示，循环系统中脂蛋白的摄取能力竟是决定癌症铁死亡（ferroptosis）敏感性的"生死开关"。通过全基因组筛选，科学家发现硫酸化糖胺聚糖（sulfated GAGs）锚定在细胞表面蛋白聚糖上，形成独特的"脂蛋白捕获网"。当富含α-生育酚（α-toc）的脂蛋白被内化后，这种维生素E家族成员能有效中和脂质过氧化，使肿瘤细胞获得强大的抗铁死亡能力。

图2 脂蛋白的脂质组分使得谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）在癌细胞中变得非必需

基因编辑实验显示，阻断GAG生物合成或酶解细胞表面GAGs后，肿瘤细胞对铁死亡的敏感性显著提升，小鼠模型中的肿瘤生长也受到明显抑制。值得注意的是，人类肾透明细胞癌组织中的硫酸软骨素（chondroitin sulfate）水平和脂蛋白源性α-toc含量均显著高于正常肾组织，这为这类"脂质成瘾"型肿瘤的靶向治疗提供了新思路。该研究不仅阐明了GAG-脂蛋白轴在肿瘤抗氧化防御中的核心作用，更为代谢干预抗癌策略开辟了新途径。

参考资料

[1] Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis