单细胞多组学揭示FABP1+ 肾细胞癌通过脂肪酸重编程激活PLG-PLAT轴驱动肿瘤血管生成

来源：作者：人气：-发表时间：2025-06-17 10:08:00【大中小】

摘要：研究通过单细胞多组学技术首次发现FABP1+ 肿瘤亚群通过PLG-PLAT信号轴促进血管生成的新机制。

肾细胞癌(RCC)是全球常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中透明细胞亚型(ccRCC)占比达75%。尽管靶向治疗取得进展，患者5年生存率仍不理想。近年研究发现RCC具有独特的代谢特征，包括异常激活的脂肪酸代谢途径，但具体机制尚未阐明。更关键的是，肥胖与RCC发病率的正相关性提示脂肪酸代谢重编程可能在肿瘤进展中起重要作用，然而驱动这一过程的细胞亚群及其微环境调控机制仍是未解之谜。

福建医科大学附属第一医院的研究团队在《Molecular Cancer》发表创新性研究，通过单细胞多组学技术结合功能实验，首次揭示FABP1+ 肿瘤亚群通过PLG-PLAT信号轴促进血管生成的分子机制。研究整合34例患者12万余个细胞的单细胞转录组、TCGA队列分析和空间转录组数据，结合基因编辑小鼠模型和患者来源类器官(PDO)验证，发现脂肪酸结合蛋白1(FABP1)高表达肿瘤亚群具有独特的促血管生成特性，并通过激活纤溶酶原(PLG)-组织型纤溶酶原激活剂(PLAT)轴驱动肿瘤进展。

图1 单细胞多组学揭示在脂肪酸重编程条件下，FABP1阳性肾细胞癌通过PLG-PLAT信号轴驱动肿瘤血管生成

研究采用多组学整合分析策略，关键技术包括：单细胞RNA测序(scRNA-seq)鉴定肿瘤异质性；空间转录组(ST-seq)解析细胞空间定位；Cell2Location算法进行空间去卷积；CRISPR/Cas9基因编辑构建FABP1敲除模型；患者来源类器官(PDO)进行药物敏感性测试；以及Transwell和小管形成实验评估血管生成能力。临床样本来自TCGA-KIRC队列和本院48例RCC患者组织芯片。

sc-RNA profiling of RCC

研究团队通过分析19例RCC和15例癌旁组织的12万余个单细胞，绘制了RCC细胞图谱。UMAP可视化显示肿瘤微环境包含上皮细胞、内皮细胞等10种主要细胞类型，其中FABP1+ 上皮细胞亚群表现出独特的分布模式。

Identification of the fatty acid metabolism reprogramming subclusters

CNV分析鉴定出7个恶性上皮亚群，其中Tumor C2亚群显著富集脂肪酸代谢通路。生存分析显示该亚群高浸润患者预后更差(HR=3.11)，且FABP1是其最显著差异基因。临床关联分析发现FABP1+ 肿瘤比例随TNM分期升高而增加。

Pathway enrichment and differentiation trajectory

FABP1+ 肿瘤特异性激活氧化磷酸化和脂肪酸分解代谢通路，同时高表达血管生成(HALLMARK_ANGIOGENESIS)和细胞迁移相关基因。拟时序分析揭示该亚群分化轨迹不同于其他肿瘤细胞，处于更晚期的恶性演进阶段。

图2 肾细胞癌的单细胞RNA测序分析

Cell communication characteristics

细胞互作分析发现FABP1+ 肿瘤通过PLG-PLAT和APOE-PLAT轴与内皮细胞密切交流。空间共定位分析证实FABP1+ 肿瘤与PLAT+ 内皮细胞的空间距离显著近于其他亚群。

Functional validation

过表达FABP1的RCC细胞甘油三酯水平升高2.3倍，其条件培养基使HUVEC小管形成能力提升68%。小鼠模型显示FABP1促进肿瘤转移(肺转移灶增加4倍)，而内皮抑素可逆转此效应。机制上，FABP1上调PLG表达，激活PLAT+ 内皮细胞的纤溶系统。

Therapeutic implications

在PDO模型中，脂肪酶抑制剂奥利司他(Orlistat)与舒尼替尼(Sunitinib)联用展现协同效应(Bliss评分2.8)，使类器官凋亡增加4.2倍，证实靶向FABP1-PLG-PLAT轴可增强TKI敏感性。

该研究首次系统阐明FABP1+ 肿瘤亚群通过代谢-血管偶联机制驱动RCC进展的生物学基础。创新性发现包括：鉴定FABP1作为脂肪酸代谢重编程的关键介质；揭示PLG-PLAT轴是肿瘤-内皮对话的新通路；提出代谢干预联合抗血管治疗的临床转化策略。空间多组学技术成功解析了代谢异质性肿瘤亚群的微环境定位规律，为理解肿瘤生态系统的架构提供新视角。研究局限性在于样本量较小，且未深入探讨FABP1调控PLG的具体分子机制。未来研究可探索FABP1抑制剂开发及其与免疫治疗的协同效应，为改善RCC患者预后提供新思路。

参考资料

[1] Single-cell multi-omics reveals that FABP1 + renal cell carcinoma drive tumor angiogenesis through the PLG-PLAT axis under fatty acid reprogramming